基于新一代测序技术的X连锁显性遗传低磷血症家系植入前遗传学检测首例成功报道

本研究针对X连锁低磷血症(XLH)家系遗传阻断难题，宜昌市中心人民医院生殖遗传中心团队采用新一代测序(NGS)技术，通过多重PCR扩增PHEX基因靶向区域，结合615个SNP位点的连锁分析和低深度CNV检测，成功完成全球首例PHEX基因相关XLH的植入前单基因遗传学检测(PGT-M)。研究筛选出野生型PHEX胚胎E4移植后获得健康女婴，首次证实PGT-M技术阻断XLH垂直传播的可行性，为单基因病家系提供可推广的生殖干预方案。

　　

X连锁低磷血症(XLH)作为最常见的遗传性低磷性佝偻病，每2万名新生儿中就有1例发病。这种由PHEX基因变异引发的疾病，会导致患者终身遭受骨痛、畸形和肾功能异常等折磨。尽管已知PHEX基因变异会通过X连锁显性遗传给后代，但长期以来缺乏有效的阻断手段。传统产前诊断需在妊娠中期进行，一旦发现异常则面临终止妊娠的伦理困境。如何帮助XLH家系生育健康后代，成为摆在生殖医学领域的一道难题。

宜昌市中心人民医院生殖遗传中心的郑婷婷团队在《European Journal of Obstetrics》发表的研究，开创性地将植入前遗传学检测(PGT-M)技术应用于XLH家系。研究团队针对一例携带PHEX基因无义变异的30岁女性患者，设计出包含基因直接检测、SNP连锁分析和染色体非整倍体筛查的三重保障策略。

关键技术包括：1) 采用MALBAC全基因组扩增技术处理滋养层活检样本；2) 针对PHEX基因2861bp编码区设计多重PCR结合NGS检测；3) 在致病变异位点上下游1Mb范围内筛选615个信息性SNP位点；4) 整合Sanger测序、SNP连锁分析和低深度CNV检测进行综合判断。

【研究结果】
背景：先证者携带PHEX c.1603C>T(p.Arg535*)无义变异，临床表现为O型腿和骨痛20余年。
方法：通过体外受精获得10个囊胚，滋养层活检后采用上述技术体系进行分析。
结果：鉴定出2个野生型胚胎(E2/E4)和3个携带变异胚胎(E7/E8/E12)，其中E13胚胎存在X染色体异常。选择E4胚胎移植后，孕中期羊水穿刺验证胎儿未携带致病变异，最终健康女婴顺利诞生。
讨论：首次证实PGT-M可有效阻断PHEX变异传递，SNP连锁分析能辅助识别高风险染色体。

该研究突破性地证明，整合NGS与SNP连锁分析的PGT-M策略，能精准识别正常胚胎并避免染色体异常风险。相较于传统产前诊断，这种技术在胚胎植入前即可完成遗传阻断，将干预时间点提前至妊娠前，显著降低伦理风险。特别值得注意的是，研究建立的615个SNP标记体系，不仅能辅助判断致病基因携带状态，还可同步检测X染色体结构异常，为X连锁单基因病防控提供了可复制的技术路线。

研究团队强调，这是全球首例成功阻断XLH垂直传播的PGT-M案例，标志着单基因病防控进入新阶段。该成果不仅为XLH家系带来希望，其技术框架还可推广至其他X连锁遗传病的生殖干预。随着基因检测成本降低，这种整合多组学分析的PGT-M策略，有望成为遗传病高风险家庭的常规选择。