天然产物棘白菌素衍生物的设计合成与抗真菌活性研究：新型化合物SIPI-18333/18334的突破性发现

真菌感染每年导致全球约160万人死亡，现有抗真菌药物面临耐药性、肝毒性和药物相互作用等挑战。上海医药工业研究院团队通过结构优化设计出新型棘白菌素(echinocandin)衍生物SIPI-18333和SIPI-18334，其对克柔念珠菌(Candida krusei)的体外MIC值达0.03125 μg/mL，且CYP450代谢依赖性低，血浆稳定性优于米卡芬净(Micafungin)，大鼠药动学显示其血浆暴露量[Cmax, AUC(0-t)]显著高于瑞扎芬净(Rezafungin)，为下一代抗真菌药物开发提供重要候选。

　　

真菌感染已成为全球公共卫生的重大威胁，每年造成约380万人死亡，其中近70%死亡直接归因于真菌病原体。尤其令人担忧的是，念珠菌、曲霉菌等病原体对现有抗真菌药物产生广泛耐药性，而人类与真菌基因组的高度相似性导致可用药物靶点稀缺。目前临床主要依赖多烯类、唑类等传统药物，但存在严重肝肾毒性、交叉耐药和药物相互作用等问题。棘白菌素类作为唯一靶向真菌细胞壁1,3-β-D-葡聚糖合成酶(1,3-β-D-glucan synthase)的药物，虽具有独特作用机制和安全性优势，但现有品种仍存在化学降解、肝毒性和半衰期短等缺陷。

针对这一严峻挑战，上海医药工业研究院的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表重要成果。他们以天然产物Pneumocandin B₀(PB₀)和FR901379为先导化合物，通过结构优化设计合成了一系列新型棘白菌素衍生物。研究采用肝微粒体代谢实验评估CYP450依赖性，通过血浆稳定性实验比较化合物降解速率，并建立大鼠药代动力学模型分析血浆暴露参数。体外抗真菌活性通过微量稀释法测定最小抑菌浓度(MIC)，重点针对临床耐药菌株克柔念珠菌(Candida krusei)进行评价。

【新型棘白菌素衍生物的设计】
研究团队在PB₀结构中引入O-磺酸基团获得O-sulfonated PB₀(PBs)，该修饰显著提升了化合物的水溶性(>480 mg/mL)和抗白色念珠菌活性(MIC 0.8 μg/mL)。通过进一步优化侧链结构，获得了具有刚性芳香环的衍生物SIPI-18333和SIPI-18334。

【结论】
最终获得的SIPI-18333和SIPI-18334对克柔念珠菌的MIC值达到0.03125 μg/mL，较现有棘白菌素药物显著提升。代谢研究表明这两个化合物在肝微粒体中的代谢转化率低于15%，远低于临床常用品种。血浆稳定性实验显示其降解半衰期比米卡芬净延长2.3倍。大鼠药动学数据显示，优化化合物的峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积[AUC(0-t)]分别达到瑞扎芬净的1.8倍和2.1倍。

该研究突破了现有棘白菌素类药物的多重局限：化学稳定性方面，新化合物在生理pH条件下不易发生开环降解；安全性方面，通过降低CYP450代谢依赖性减少了药物相互作用风险；疗效方面，对耐药念珠菌的活性提升8-16倍；药代动力学方面，血浆暴露量的提升有望降低临床给药剂量。这些发现为开发具有自主知识产权的新一代抗真菌药物奠定了坚实基础，对应对全球真菌耐药危机具有重要战略意义。国家重点实验室资助编号NKLYT2023009和国家重点研发计划项目2021YFC2102100的支持保障了研究的深入开展。