ZEB2调控的Clec4d+巨噬细胞状态：揭示心脏肥大早期炎症损伤的新机制

本研究针对心脏肥大早期炎症损伤机制不明的关键问题，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，首次鉴定出ZEB2转录因子调控的Clec4d+巨噬细胞亚群，揭示其通过激活Unc93b1通路驱动早期炎症反应，为心脏肥大的早期干预提供了新靶点。

　　

心脏肥大是心力衰竭的前驱病变，其早期炎症反应如何驱动病理进程一直是未解之谜。尽管已知巨噬细胞在心脏重塑中具有“双刃剑”作用，但特定亚群的功能异质性和调控机制仍不明确。哈尔滨医科大学的研究团队通过创新性结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq），在《European Journal of Pharmacology》发表的研究揭开了这一谜题。

研究团队首先建立横向主动脉缩窄（TAC）小鼠模型模拟压力超负荷性心脏肥大，通过分析25,328个心脏组织单细胞转录组，发现Clec4d⁺巨噬细胞在损伤后显著扩增并获得促炎表型。关键突破在于鉴定出锌指转录因子ZEB2通过直接结合Unc93b1启动子增强其转录，从而放大IL-6、TNF-α等炎症因子释放。功能实验显示，ZEB2敲减可缓解炎症，而过表达则加剧心肌损伤，证实其作为“分子开关”的核心地位。

技术层面，研究整合了三大关键技术：1）TAC手术构建心脏肥大动态模型（含Sham、TAC2W、TAC4W三阶段）；2）高通量scRNA-seq解析巨噬细胞异质性；3）ChIP-seq揭示ZEB2-DNA相互作用机制。

主要结果包括：

1. 巨噬细胞动态图谱：发现Clec4d⁺亚群在TAC2W期扩增3.2倍，高表达炎症相关基因。
2. ZEB2调控机制：染色质可及性分析显示ZEB2结合位点富集于Unc93b1启动子区，荧光素酶报告实验证实其转录激活作用。
3. 功能验证：原代巨噬细胞中ZEB2过表达使IL-6分泌量提升2.1倍，而siRNA干扰组降低57%。

讨论部分强调，该研究首次将Clec4d⁺巨噬细胞状态与ZEB2-Unc93b1轴关联，突破性地提出“早期炎症时间窗”理论——在TAC后2周干预ZEB2可阻断炎症级联反应，而4周后干预则效果有限。这不仅为心脏肥大提供了新的诊断标志物（ZEB2表达水平与LVPWD增厚程度呈正相关），更开辟了针对转录调控网络的精准治疗策略。

值得注意的是，作者团队在文末指出，ZEB2可能通过表观遗传修饰影响其他炎症通路，这为后续研究留下探索空间。该成果的临床转化潜力已获中国国家自然科学基金（项目号82070240等）重点支持，数据已公开于GEO数据库（GSE292065）。这项研究从单细胞维度重新诠释了心脏炎症的起源，为心血管疾病防治提供了原创性理论框架。