转移性激素敏感性前列腺癌患者接受达洛鲁胺联合多西他赛和雄激素剥夺疗法的后进展生存期分析：ARASENS III期试验的事后研究

本研究针对转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者，通过ARASENS III期试验的事后分析，探讨了达洛鲁胺(darolutamide)联合多西他赛(docetaxel)和雄激素剥夺疗法(ADT)的三联方案对比安慰剂组的后进展生存差异。结果显示，达洛鲁胺组显著延长总生存期(OS)，且对于未接受过雄激素受体通路抑制剂(ARPI)治疗的患者，后续ARPI治疗比紫杉烷类化疗带来更长的生存获益。该研究为mHSPC的序贯治疗策略提供了重要循证依据。

　　

前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，其中转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的治疗一直是临床研究的重点领域。随着新型雄激素受体通路抑制剂(ARPI)的出现，mHSPC的治疗模式已从传统的雄激素剥夺疗法(ADT)单药治疗逐步演变为ADT联合ARPI或化疗的强化治疗方案。然而，这种治疗策略的优化仍面临诸多挑战：如何选择最佳联合方案？疾病进展后应如何制定后续治疗策略？不同治疗方案之间是否存在交叉耐药？这些问题直接关系到患者的长期生存质量和预后。

由国际多中心团队开展的ARASENS III期临床试验为解决这些问题提供了重要证据。该研究比较了在标准治疗方案（多西他赛+ADT）基础上加用新型ARPI药物达洛鲁胺(darolutamide)的疗效差异，结果已发表在《European Urology》期刊。研究发现三联方案可显著延长患者总生存期(OS)，延迟疾病进展时间，且不影响生活质量。更值得注意的是，对于疾病进展后的治疗选择，本研究首次系统评估了不同后续治疗方案对生存结局的影响，为临床决策提供了循证依据。

研究采用了国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验设计。1305例mHSPC患者按1:1随机分配至达洛鲁胺组（600mg bid）或安慰剂组，两组均接受标准的多西他赛（75mg/m²×6周期）和ADT治疗。主要终点为总生存期，次要终点包括无进展生存期、生活质量评估等。通过Kaplan-Meier法和Cox回归模型分析生存数据，并特别关注了疾病进展后接受不同后续治疗患者的生存差异。

3.1 患者特征
研究纳入的1305例患者中，651例接受达洛鲁胺+多西他赛+ADT，654例接受安慰剂+多西他赛+ADT。基线特征显示大多数患者为高负荷疾病（按CHAARTED标准定义），且主要为初诊转移性病例。达洛鲁胺组有更高比例的患者持续接受治疗（46% vs 19%），疾病进展率显著低于安慰剂组（24个月无进展率72% vs 41%）。

3.2 后续抗肿瘤治疗
在治疗中止后，达洛鲁胺组315例患者中有57%接受了后续治疗，而安慰剂组495例患者中这一比例达76%。值得注意的是，达洛鲁胺组后续治疗以ARPI为主（63%），而安慰剂组ARPI使用率更高（78%）。两组中紫杉烷类化疗（多西他赛或卡巴他赛）作为后续治疗的比例分别为29%和19%。基线特征分析显示，接受紫杉烷类治疗的患者更多伴有内脏转移，提示临床医生可能倾向于为疾病侵袭性更强的患者选择化疗。

3.3 后进展生存期
生存分析显示，达洛鲁胺组患者无论后续接受ARPI还是紫杉烷类治疗，中位OS相似（13 vs 11个月）。而安慰剂组患者后续接受ARPI治疗的中位OS显著优于紫杉烷类（23 vs 14个月）。多因素分析确认高负荷疾病和从多西他赛治疗结束到开始后续治疗的时间较短是预后不良的独立预测因素。对于仅出现PSA进展的患者，早期干预与更好的生存结局相关。

讨论部分强调了几个关键发现：首先，达洛鲁胺联合方案显著延迟了疾病进展时间，使更多患者保持在mHSPC阶段，这一阶段的生活质量通常优于mCRPC阶段。其次，对于未接受过ARPI治疗的患者，后续ARPI治疗显示出明确的生存优势，这与PREVAIL和COU-AA-302等历史研究数据一致。第三，在达洛鲁胺治疗进展后的患者中，不同后续治疗方案的生存差异不明显，提示可能存在ARPI类药物的交叉耐药现象，这一发现与CARD试验结果相呼应。

研究的临床意义在于为mHSPC的治疗策略提供了多层次证据：一方面支持早期采用达洛鲁胺强化治疗方案，另一方面为疾病进展后的治疗选择提供了指导。特别是对于ARPI初治患者，优先选择ARPI而非化疗可能带来更大生存获益。同时，研究也指出需要开发作用机制不同的新型药物来克服现有治疗方案的局限性。

该研究的局限性包括其事后分析性质，以及未能纳入近年获批的新型治疗如镥-177 vipivotide tetraxetan等。作者建议未来研究应进一步探索生物标志物指导下的个体化治疗策略，并评估不同治疗顺序对长期结局的影响。总体而言，ARASENS试验及其后续分析为mHSPC的临床实践提供了重要循证依据，推动了前列腺癌治疗模式的优化。