综述：靶向PI3K通路：乳腺癌治疗进展与成就

（编辑推荐）本综述系统阐述了PI3K/Akt信号通路在乳腺癌细胞存活、转移及代谢中的核心作用，聚焦新型PI3K抑制剂（包括合成药物、海洋药物及老药新用）的临床转化价值，同时探讨了生物标志物筛选、突变耐药机制等关键挑战，为乳腺癌靶向治疗提供前沿视角。

　　

Abstract
乳腺癌作为由乳腺细胞异常增殖引发的复杂疾病，其治疗核心靶点——磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路，调控着肿瘤存活、转移与代谢的关键进程。尽管已上市PI3K抑制剂存在毒性及耐药性问题，但最新临床数据显示，合成类抑制剂在肿瘤抑制方面展现出更优潜力。

PI3K通路：从分子机制到临床转化
PI3K/Akt通路通过级联反应调控细胞周期，其异常激活直接驱动乳腺癌进展。研究发现，PI3K亚型（如PI3Kα^H1047R）的获得性突变可导致下游mTOR信号持续激活，成为耐药性产生的重要诱因。

抑制剂开发：从海洋到实验室
当前PI3K抑制剂研发呈现多元化趋势：

1. 合成药物：如Alpelisib（BYL719）通过特异性抑制PI3Kα亚型，在三阴性乳腺癌（TNBC）临床试验中显著延长无进展生存期（PFS）
2. 海洋药物：从海绵提取物中分离的化合物显示独特结合PI3K变构位点的能力
3. 老药新用：抗糖尿病药物二甲双胍被证实可通过间接抑制Akt磷酸化发挥抗癌效应

耐药机制：破译进化密码
肿瘤细胞通过PTEN缺失、Akt1突变等途径逃逸药物抑制。表观遗传学研究发现，DNA甲基化修饰可导致PI3K调控网络代偿性激活，这为联合用药策略（如HDAC抑制剂联用）提供理论依据。

未来方向：精准医疗新纪元
液体活检技术推动循环肿瘤DNA（ctDNA）成为动态监测PI3K突变的新兴生物标志物。人工智能辅助药物设计正加速第四代变构抑制剂的开发，其靶向PI3K^γ/^δ亚型的特点有望突破血脑屏障限制。