哺乳期母体免疫激活通过跨物种验证揭示子代行为与免疫功能的持久编程效应

研究人员针对产后感染对哺乳期母婴健康影响机制不清的问题，通过建立小鼠哺乳期母体免疫激活（MIA）模型，发现单次脂多糖（LPS）刺激可导致子代青春期提前、社会偏好改变及成年期机械性异常疼痛（mechanical allodynia）和感觉运动门控（PPI）缺陷，并首次证实该模型在C57BL/6J小鼠中能重现大鼠表型。研究揭示了哺乳期炎症通过"乳泌素"（lactocrine）信号编程子代免疫应答的跨物种保守机制，为围产期母婴健康干预提供新靶点。

　　

哺乳期母体健康对子代发育的影响长期聚焦于孕期，但产后感染如何通过哺乳行为影响子代神经免疫系统仍是未解之谜。临床数据显示，约11-19%的产妇会发生产后感染，而母乳喂养期间母体免疫状态变化对婴儿的潜在影响缺乏系统研究。动物模型中，尽管孕期母体免疫激活（MIA）效应已被广泛研究，但哺乳期免疫挑战的跨物种普适性及机制特异性尚未阐明。

为解答这些问题，美国MCPHS大学的研究团队在《Hormones and Behavior》发表创新研究，首次将大鼠哺乳期MIA模型成功移植到C57BL/6J小鼠。研究采用LPS（250 μg/kg）在产后第8天（P8）刺激哺乳母鼠，通过系统评估子代从新生儿期到成年期的行为表型，结合成年后二次LPS挑战的免疫应答分析，揭示了哺乳期炎症通过非直接病原体传递的跨代编程机制。

关键技术包括：1）标准化哺乳期MIA建模（P8时间点选择基于突触发生关键期）；2）多时间点行为学检测（包括幼年期社会偏好测试、成年期前脉冲抑制PPI和von Frey机械痛阈测试）；3）流式细胞术定量白细胞亚群；4）ELISA检测血浆IL-6和皮质酮水平；5）采用"二次打击"实验设计评估免疫记忆。

主要发现如下：
3.1 哺乳期MIA诱导母鼠短暂病症但不持续损害育儿行为
LPS刺激后3-6小时母鼠病症评分显著升高，但巢穴质量仅在2小时短暂下降。这与既往大鼠研究一致，证实模型成功诱发炎症反应且未显著破坏基础育儿行为。

3.2 新生儿行为未受直接影响
P9-P10幼崽的簇拥行为、超声呼叫（USVs）和负趋地性测试均无组间差异，提示早期神经反射通路完整。

3.3 青少年期表型分化显著
雌性子代阴道开放时间提前约1天（p=0.011），雄性出现社会偏好增强（p=0.011）而雌性减弱（p=0.041），但开放场中心停留时间无变化，排除了焦虑行为干扰。

3.4 成年期免疫应答重编程
二次LPS挑战显示：1）雄性LPS-Saline组基线白细胞（↑28%）、中性粒细胞（↑34%）增高但IL-6应答缺失；2）雌性LPS-Saline组基线淋巴细胞（↓41%）持续低下；3）皮质酮应激反应在LPS-LPS雄性中适度减弱（p<0.05）。

这项研究首次实现哺乳期MIA模型的跨物种验证，揭示三个关键突破点：首先，哺乳期单次炎症足以通过"乳泌素"等非行为途径编程子代免疫系统，该效应独立于直接病原暴露；其次，免疫编程呈现性别二态性，雄性表现为先天免疫亢进（如中性粒细胞增多）而雌性获得性免疫抑制（淋巴细胞减少）；最后，行为异常与免疫失调存在发育时程差异，社会行为缺陷在青春期显著而成年期代偿，但感觉运动门控（PPI）损害仅在成年雄性持续存在。

从转化医学视角，该研究为理解产后感染与子代神经发育障碍关联提供了新机制框架。特别值得注意的是，哺乳期MIA未改变母乳LPS直接传递（既往大鼠数据支持），却仍能通过免疫-神经内分泌轴引发跨代表观遗传修饰。这提示临床应加强哺乳期母体炎症监测，并探索母乳成分（如细胞因子、miRNA）作为早期干预靶点的潜力。未来研究可结合单细胞测序等技术，解析特定免疫细胞亚群的训练免疫（trained immunity）机制在神经发育编程中的作用。