ERAP1与ERAP2基因多态性在多种免疫介导炎症性疾病中的共享易感性机制研究

本研究针对免疫介导炎症性疾病(IMIDs)的遗传易感性机制，通过分析ERAP1(rs30187/rs27524)和ERAP2(rs2248374)的单核苷酸多态性(SNPs)，发现HLA-C*06:02阳性银屑病患者中A-A-T单倍型显著增加共病风险(OR=3.41)。该研究揭示了ERAP与HLA的协同作用，为MHC-I相关疾病的精准诊疗提供新思路。

　　

论文解读
免疫介导炎症性疾病(IMIDs)是一组以慢性炎症为特征的复杂疾病，包括银屑病、强直性脊柱炎(r-axSpA)和炎症性肠病(IBD)等，影响着全球5-7%的人口。尽管全基因组关联研究(GWAS)已发现人类白细胞抗原(HLA)基因与IMIDs的强相关性，但约30%携带HLA风险等位基因的个体并不发病，提示存在其他遗传修饰因素。内质网氨肽酶ERAP1和ERAP2作为MHC-I抗原呈递通路的关键"分子剪刀"，其基因多态性可能通过改变肽段修剪效率影响免疫应答，但既往研究多聚焦单一疾病，缺乏对多病共患人群的系统分析。

丹麦奥胡斯大学医院国家自身免疫疾病中心(NCAS)的研究团队利用独特的多IMID共病队列(171例患者vs 57例健康对照)，采用实时荧光定量PCR技术检测ERAP1(rs30187/rs27524)、ERAP2(rs2248374)和HLA-C*06:02(rs4406273)的基因型，通过单倍型分析和连锁不平衡(LD)评估，发现ERAP变异与IMIDs的关联具有HLA依赖性。该研究发表于《Human Immunology》，揭示了ERAP-HLA协同作用的新机制。

关键技术方法
研究采用病例对照设计，从NCAS队列获取临床数据和血液样本。使用QIAamp? DSP DNA Blood Mini Kit提取基因组DNA，TaqMan? SNP基因分型试剂盒进行实时PCR分型。通过SHEsis软件分析单倍型和LD，采用逻辑回归模型计算比值比(OR)，校正性别、年龄和种族因素。

研究结果
3.1 人口统计学特征
NCAS队列中78%患者以银屑病为主要IMID，35.1%合并银屑病关节炎(PsA)。与健康对照相比，患者组HLA-C*06:02阳性率显著升高(25% vs 9%, p=0.01)。

3.2 基因型分析
ERAP1 rs30187-TT和rs27524-AA基因型在HLA-C*06:02阳性银屑病患者中富集(23% vs 11%)。连锁分析显示ERAP1 rs30187与rs27524存在强LD(D'=0.985)。

3.3 单倍型分析
发现疾病相关单倍型A-A-T(ERAP2 rs2248374-A/ERAP1 rs27524-A/rs30187-T)，使银屑病共病风险增加3.41倍(95%CI:1.32-8.78,p=0.008)。

3.4 功能推测
rs30187-T通过Arg528Lys突变增强ERAP1活性，rs2248374-A维持ERAP2功能，二者可能协同产生促炎性免疫肽段。

结论与意义
该研究首次在多IMID共病队列中证实ERAP变异并非普适性风险因素，其效应受HLA背景调控。发现的A-A-T单倍型为MHC-I相关疾病(如银屑病)提供了新型遗传标记，揭示了ERAP1/2通过改变抗原加工参与疾病发生的分子机制。这些发现不仅深化了对IMIDs"二次打击"发病模型的理解，也为开发ERAP靶向疗法和精准分型策略奠定基础。未来需扩大样本验证该单倍型在其他HLA相关疾病中的普适性，并通过质谱分析明确其对免疫肽组的影响。