SOX11与GLIS2：揭示口腔白斑恶性转化的新型分子标志物及调控机制

【编辑推荐】本研究针对口腔白斑（LP）恶性转化机制不明的临床难题，通过整合单细胞转录组（scRNA-seq）和 bulk RNA-seq 数据，首次发现SOX11和GLIS2在LP成纤维细胞（CAFs）中特异性激活，驱动上皮-间质转化（EMT）和血管生成，并与口腔鳞癌（OSCC）不良预后显著相关。研究为LP的早期干预提供了全新分子靶点，发表于《International Dental Journal》。

　　

口腔白斑的恶性转化之谜与突破性发现
口腔白斑（LP）作为最常见的口腔癌前病变，每年约有9.8%的病例会恶变为口腔鳞状细胞癌（OSCC），但长期以来其分子机制如同"黑箱"。尽管已知吸烟、饮酒等风险因素会加速LP进展，临床仍缺乏有效的早期预警标志物。更棘手的是，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在LP微环境中的调控作用始终未被阐明，这严重阻碍了靶向治疗的开发。

为破解这一难题，来自云南的研究团队在《International Dental Journal》发表了一项开创性研究。他们首次锁定SOX11和GLIS2这两个转录因子作为LP恶性转化的"分子开关"，揭示了它们通过重编程成纤维细胞、激活EMT和血管生成通路驱动癌变的完整机制。这项发现不仅为LP的早期诊断提供了双标志物体系，更开辟了阻断癌前病变转化的治疗新思路。

关键技术方法
研究整合了GSE181919（4例LP vs 3例正常组织的scRNA-seq）、GSE246050（6例LP vs 3例正常组织的bulk RNA-seq）和TCGA-OSCC（329例OSCC）三组数据集。采用Seurat v4.4进行单细胞聚类，通过Harmony算法校正批次效应，UMAP可视化细胞亚群。使用pySCENIC构建基因调控网络（GRN），AUCell计算转录因子活性。临床样本包含5例正常、6例LP和3例恶性转化LP（M-LP），通过HE/IHC染色（抗体：SOX11 ab229185, GLIS2 PA5-72849）验证靶点表达。生存分析采用Kaplan-Meier法，通路关联通过GSEA和GSVA实现。

主要研究结果

单细胞维度揭示LP特异性成纤维细胞亚群
通过分析21,706个细胞的转录图谱，发现LP组织中成纤维细胞比例骤降至15.6%（正常组织50.4%），而T细胞（39.0% vs 31.6%）等免疫细胞显著扩增。基因调控网络分析显示，LP成纤维细胞（LPF）形成独特的转录模块，与正常成纤维细胞（NF）在UMAP空间上完全分离。

SOX11/GLIS2特异性激活调控网络
在LPF中，SOX11从NF的未检出状态跃升至第7关键转录因子（特异性评分0.28），GLIS2更是首次进入Top10（排名第8）。相比之下，NF中主导的TWIST1等因子在LPF中活性下降。单细胞表达谱证实，SOX11在LPF的表达量是NF的3.2倍（p<0.001），且特异性富集于EMT相关亚群。

双靶点与恶性表型强关联
Bulk转录组分析显示，SOX11与EMT（r=0.53）、血管生成（r=0.42）正相关，而GLIS2相关性更强（EMT r=0.98，血管生成 r=0.96）。TCGA数据证实，SOX11/GLIS2高表达组患者5年生存率分别降低41%和53%（HR=2.11和2.89，p<0.01）。

组织学验证标志物梯度表达
HE染色显示LP基底膜完整，而M-LP出现上皮突破（黑色箭头指示）。IHC证实SOX11核定位从正常组织的弱表达（阳性率12±3%），增至LP的强表达（68±7%），M-LP中达峰值（89±5%）。GLIS2在M-LP侵袭前沿的胞质表达强度较正常组织提升8.3倍。

研究结论与意义
该研究首次系统阐释了SOX11/GLIS2通过"成纤维细胞重编程-EMT激活-血管新生"轴推动LP恶性转化的级联机制。临床价值体现在三方面：

1. 诊断层面：双标志物组合可区分LP进展阶段，M-LP中SOX11核表达与GLIS2胞质共定位提示转化风险；
2. 治疗层面：靶向SOX11/GLIS2-CAFs互作或可阻断EMT进程；
3. 预后评估：TCGA验证的生存模型为OSCC提供分层工具。

研究创新性在于突破传统肿瘤细胞中心论，从微环境调控视角解析癌前病变机制。局限性在于样本量较小，未来需扩大队列验证标志物敏感性。团队计划开发针对SOX11/GLIS2的小分子抑制剂，为LP的精准干预提供新策略。