SLC3A2介导的巨噬细胞源性L-谷氨酰胺代谢通讯促进结直肠癌肝转移的机制研究

本研究揭示了巨噬细胞源性L-谷氨酰胺通过SLC3A2-FOXA2轴驱动结直肠癌（CRC）肝转移的新机制。研究人员利用单细胞转录组（scRNA-seq）和表观遗传学分析，发现肿瘤微环境中代谢重编程诱导的FOXA2表观调控可增强CRC细胞增殖与肝细胞黏附，为靶向代谢-表观遗传交叉调控的CRC治疗提供新策略。

　　

结直肠癌（CRC）是全球第三大恶性肿瘤，肝转移是其致死的主要原因。尽管肿瘤微环境（TME）在转移过程中的作用已被广泛认识，但代谢重编程如何驱动CRC细胞与免疫细胞的交互仍不清楚。尤其值得注意的是，代谢物既能作为营养源，又可充当信号分子直接调控肿瘤发展通路。近年研究发现，氨基酸转运蛋白SLC3A2在多种肿瘤中高表达，但其在CRC肝转移中的代谢传感机制尚未阐明。

河北医科大学的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，首次揭示了巨噬细胞源性L-谷氨酰胺通过SLC3A2-FOXA2轴促进CRC肝转移的分子机制。研究整合了GSE178318单细胞转录组数据和GSE136888表观基因组数据，通过MEBOCOST算法解析代谢细胞间通讯，发现巨噬细胞作为"发送者"分泌L-谷氨酰胺，CRC细胞则通过SLC3A2作为"接收者"感知该代谢信号。这种代谢通讯通过增强子介导的表观遗传重编程激活FOXA2转录因子，最终增强CRC细胞的增殖和肝细胞黏附能力。

关键技术包括：1）基于GSE178318数据集的scRNA-seq分析鉴定CRC肝转移病灶细胞亚群；2）H3K27ac ChIP-seq检测表观遗传修饰；3）SLC3A2敲降和FOXA2过表达实验验证功能机制。

主要研究结果

1. Identification of cell clusters in CRC liver metastatic lesions
   单细胞转录组分析显示，CRC肝转移灶中巨噬细胞与上皮细胞（EPCs）存在显著互作，代谢通路富集分析提示L-谷氨酰胺代谢异常活跃。

2. Macrophage-derived L-glutamine promotes CRC cell proliferation
   体外实验证实巨噬细胞分泌的L-谷氨酰胺通过SLC3A2转运进入CRC细胞，敲除SLC3A2可使CRC细胞增殖率降低42%。

3. SLC3A2 regulates FOXA2 through enhancer activation
   H3K27ac染色质免疫沉淀显示，SLC3A2缺失导致FOXA2基因增强子区域表观修饰水平下降63%，而FOXA2过表达可逆转SLC3A2敲除导致的黏附缺陷。

讨论与意义
该研究创新性地提出"代谢-表观遗传-表型"级联调控模型：巨噬细胞源性L-谷氨酰胺→SLC3A2传感→FOXA2增强子激活→CRC转移表型。这一发现不仅解释了CRC肝转移中代谢微环境的重编程机制，更揭示了SLC3A2作为代谢检查点分子的双重功能——既参与氨基酸转运，又调控表观遗传修饰。研究提出的L-谷氨酰胺/SLC3A2/FOXA2靶向轴，为开发同时干预代谢和表观遗传的CRC治疗策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索该通路与其他转移相关通路（如EMT）的交叉调控，以及靶向SLC3A2的临床转化潜力。