circGAPVD1通过miR-4424/STK4轴及编码GAPVD1-137aa蛋白双重机制抑制胃癌进展

本研究针对胃癌（GC）诊断和治疗难题，揭示了环状RNA circGAPVD1通过吸附miR-4424上调STK4表达，同时编码功能性蛋白GAPVD1-137aa的双重抑癌机制。江苏大学团队通过临床样本分析、体外实验及裸鼠模型，证实circGAPVD1低表达与GC进展及不良预后显著相关，为GC提供了新型诊断标志物和治疗靶点。

　　

胃癌作为全球高发恶性肿瘤，早期诊断率不足20%，多数患者确诊时已进展至晚期。尽管现有治疗手段如手术联合放化疗、靶向治疗等不断改进，但五年生存率仍低于30%。这种困境主要源于两大瓶颈：一是缺乏高敏感性的早期诊断标志物，二是肿瘤异质性导致治疗耐药。近年来，环状RNA（circRNA）因其结构稳定性和组织特异性成为研究热点，但其在胃癌中的功能机制尚未系统阐明。

江苏大学研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究，首次揭示了circGAPVD1在胃癌中的双重抑癌机制。研究人员通过分析GSE78092等三个公共数据集筛选出差异表达的circGAPVD1，采用Sanger测序验证其环状结构，并运用荧光原位杂交（FISH）明确其核质共定位特征。通过构建临床队列（含癌及癌旁组织样本），结合Transwell侵袭实验、CCK-8增殖检测等技术，系统评估了circGAPVD1的生物学功能。关键实验还包括双荧光素酶报告基因验证miR-4424吸附作用，以及Western blot检测STK4蛋白表达。

^{circGAPVD1在GC中的表达特征}
分析显示circGAPVD1源自GAPVD1基因15-16外环化，在GC组织中显著低表达（较癌旁组织降低2.1倍），且与肿瘤大小和TNM分期负相关。生存分析证实高表达circGAPVD1患者中位生存期延长8.3个月。

^{ceRNA机制解析}
双荧光素酶实验证实circGAPVD1通过"海绵吸附"作用结合miR-4424，解除其对STK4 mRNA的抑制。功能回复实验显示，过表达circGAPVD1可使GC细胞侵袭能力降低62%，凋亡率提升2.4倍，该效应可被miR-4424模拟物逆转。

^{编码功能发现}
通过开放阅读框预测和质谱鉴定，首次证实circGAPVD1编码137个氨基酸的功能肽段（GAPVD1-137aa）。该蛋白过表达可抑制裸鼠移植瘤体积增长53%，其机制可能与阻断Wnt/β-catenin通路有关。

该研究创新性在于：首次阐明circGAPVD1通过"分子海绵+编码蛋白"双途径发挥抑癌作用，为circRNA功能研究提供了范式转换。临床转化方面，circGAPVD1表达水平可作为独立预后因子（风险比HR=0.42），其编码的GAPVD1-137aa为开发多肽类药物奠定基础。研究团队Linqi Zhu等指出，该发现不仅拓展了对circRNA功能多样性的认知，更为重要的是为胃癌精准诊疗提供了"一标双靶"的新策略——既可基于circGAPVD1表达水平进行预后分层，又可针对miR-4424/STK4轴或GAPVD1-137aa设计联合治疗方案。

值得注意的是，动物实验显示circGAPVD1过表达未引起明显毒性反应，提示其具有良好的治疗窗口。但作者也指出，circRNA体内递送效率、GAPVD1-137aa的稳定性等问题仍需后续研究。这些发现为circRNA从基础研究向临床转化提供了重要范例，被同行评价为"开启了非编码RNA研究的新维度"。