亚洲小亚细亚地区帕金森病患者GBA1基因变异谱系与流行病学特征研究

这篇综述系统探讨了土耳其帕金森病（PD）患者中GBA1基因变异的流行率（13.2% vs. 健康对照6.4%）、变异类型（p.T369M/p.L444P/p.N370S为主）及临床关联。研究通过新一代测序（NGS）和全外显子测序（WES）首次报道15种新型变异，揭示携带致病性变异患者更早发病（平均提前3.4年）、更高左旋多巴等效日剂量（LEDD）和运动并发症风险。尽管酶活性（GCase）和底物（Lyso-Gb1）水平无显著差异，但发现CTSB基因变异可能修饰GBA1效应，为亚洲小亚细亚地区PD遗传机制提供了重要数据。

　　

背景
帕金森病（PD）的遗传学研究近年取得突破性进展，其中GBA1基因作为最重要的遗传风险因素备受关注。该基因编码溶酶体葡萄糖脑苷脂酶（GCase），其功能缺陷会导致α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集，形成双向恶性循环。尽管欧美人群数据丰富，但亚洲小亚细亚地区的研究仍属空白。本研究针对土耳其513名PD患者和203名健康对照（HC）展开全面分析。

方法
采用新一代测序（NGS）对GBA1基因进行全编码区筛查，阳性病例进一步接受全外显子测序（WES）。临床评估涵盖运动症状（MDS-UPDRS量表）、非运动症状及生活质量指标。通过干血斑样本检测GCase活性和Lyso-Gb1水平，变异分类依据ACMG标准和GBA1-PD浏览器。

结果

1. 流行病学特征：PD组GBA1变异携带率（13.2%）显著高于HC组（6.4%，p=0.009），风险比达2.2倍。
2. 变异谱系：高频变异包括p.T369M（19.1%）、p.L444P（13.2%）和p.N370S（10.3%），其中15种为PD中首次报道。
3. 临床关联：致病性变异携带者发病年龄提前3.4年（p<0.001），左旋多巴等效日剂量（LEDD）增加156mg（p=0.009），STN-DBS手术率升高3倍（p=0.002）。
4. 生化指标：GCase活性和Lyso-Gb1水平在PD与HC组间无统计学差异，但双等位基因变异患者数值趋近临界值。
5. 遗传互作：WES发现1例患者携带CTSB（p.Val249Leu）变异，该基因可能通过影响α-syn降解通路修饰GBA1效应。

讨论
本研究首次绘制了土耳其PD人群GBA1变异全景图，其流行率与匈牙利（15.2%）、荷兰（15.0%）相当，但变异谱系呈现地域特异性。p.T369M的高频出现挑战了其"非致病性"的传统认知，可能与土耳其人群遗传背景相关。值得注意的是，尽管双等位基因变异患者未表现出戈谢病（GD）症状，但其早期发病和快速进展特征提示剂量效应阈值的存在。

创新与局限
研究创新性在于：

• 采用干血斑检测技术实现大规模筛查
• 发现新型变异如p.R434P与X连锁法布里病基因GLA共现
• 报道首例GBA1与VPS35（c.915-2_915-1insT）的罕见共分离
  局限性包括未全面评估多基因风险评分，且酶学检测仅覆盖变异携带者。

展望
未来需扩大样本验证新型变异的致病性，并探索CTSB等修饰基因的调控网络。该研究为开发针对GBA1-PD亚型的精准治疗策略奠定基础，特别是溶酶体靶向疗法如安布罗克索（Ambroxol）的临床试验设计提供重要依据。