综述：阻塞性睡眠呼吸暂停认知障碍中的程序性细胞死亡

这篇综述系统阐述了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关认知障碍（CI）中程序性细胞死亡（PCD）的分子机制，重点解析了间歇性低氧（IH）通过凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）、铁死亡（ferroptosis）和焦亡（pyroptosis）等PCD途径导致神经元损伤的过程。作者整合临床影像学证据与基础研究，提出靶向PCD关键分子（如Nrf-2/KEAP1/HO-1通路、PERK-ATF4-CHOP通路）可能成为改善OSA-CI的新策略，为理解神经退行性疾病的共性病理机制提供了新视角。

　　

临床与影像学证据

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者表现出广泛的认知功能损害，涉及记忆、注意力、执行功能和视觉空间能力。磁共振成像（MRI）显示OSA患者多个脑区灰质（GM）浓度降低或萎缩，包括皮层（额叶、颞叶、顶叶）、皮层下区域（丘脑、海马、杏仁核、扣带回）和小脑。白质（WM）完整性也发生改变，常见受累区域包括胼胝体、扣带皮层、锥体束和边缘系统，这些区域主要参与情绪、自主神经和心血管系统调节。扩散张量成像（DTI）发现OSA患者前胼胝体各向异性分数降低，与前瞻性记忆和持续注意力受损相关。扩散峰度成像（DKI）则显示OSA患者脑平均峰度（MK）值异常，反映急性脑组织损伤。

基础机制

间歇性低氧（IH）和睡眠碎片化（SF）是OSA-CI的重要始动因素。IH通过增加体内氧化应激水平，尤其是脑内活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的积累，进一步促进细胞内信号级联反应和促炎基因表达。氧化-抗氧化失衡可能通过血脑屏障（BBB）损伤加剧神经炎症，导致神经元凋亡和小胶质细胞激活。此外，OSA患者存在类似神经退行性疾病的病理蛋白沉积，如β淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集，这些变化可能通过直接神经毒性或间接影响脑血管功能参与认知障碍的发生。

程序性细胞死亡在OSA-CI中的作用

凋亡

IH通过内质网应激（ERS）和线粒体途径诱导海马神经元凋亡。研究发现，IH处理的小鼠海马区C/EBP同源蛋白（CHOP）和caspase-12表达上调，同时Bcl-2相关X蛋白（Bax）在线粒体积累，导致细胞色素c释放并启动凋亡。钙敏感受体（CaSR）通过PERK-ATF4-CHOP通路促进神经元凋亡，而CaSR-PKC-ERK1/2通路则加剧突触可塑性缺陷。抗氧化剂如硫辛酸和N-乙酰半胱氨酸可通过激活Nrf-2/KEAP1/HO-1通路减轻IH诱导的神经元凋亡。

自噬

自噬在OSA-CI中呈现双相变化。短期IH可能通过AMPK-mTOR通路抑制自噬，而长期IH则激活p38MAPK通路促进自噬过度。小胶质细胞中，IH通过JNK-ERK信号通路激活BNIP3依赖性线粒体自噬，同时NLRP3表达上调促进PINK1-Parkin通路介导的线粒体自噬。睡眠碎片化（SF）则破坏海马自噬节律，导致内体-自噬体-溶酶体通路功能障碍。

铁死亡

OSA患者血清铁水平升高与缺氧严重程度相关。IH小鼠模型中海马区出现铁超载，伴随脂质过氧化标志物丙二醛（MDA）增加和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达降低。铁螯合剂如石杉碱甲（Huperzine A）可减轻IH诱导的神经元损伤和认知障碍。

焦亡

OSA患者血浆外泌体通过ASC/HIF-1α通路促进神经元焦亡，表现为NLRP3炎症小体激活和gasdermin D表达上调。焦亡相关蛋白NLRP3、cleaved caspase-1和ASC在IH小鼠海马区表达增加，提示焦亡可能通过神经炎症加剧认知障碍。

治疗策略

除持续气道正压通气（CPAP）外，针对PCD的药物治疗显示出潜力：

• 抗氧化剂：硫辛酸、原儿茶酸通过Nrf-2通路减轻氧化应激
• 抗炎剂：TLR2基因敲除或伪人参皂苷GQ抑制小胶质细胞激活
• 内质网应激抑制剂：牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）上调Bcl-2表达
• 金属调节剂：氯化锂（LiCl）抑制GSK-3β活性，改善空间记忆
• 自噬调节剂：丹参酮IIA通过AMPK-mTOR通路激活保护性自噬

展望

未来研究需统一IH模型参数，深入探索PCD类型间的交互调控（如铁死亡通过ERS促进凋亡），并开展靶向多PCD通路的联合治疗临床试验。这些发现不仅丰富了OSA-CI的发病机制，也为神经退行性疾病提供了新的治疗思路。