中国胰腺癌患者种系突变谱的临床意义及治疗价值：一项基于1812例未选择人群的回顾性研究

《Cell Communication and Signaling》：Prevalence and clinical relavance of germline mutations in Chinese patients with pancreatic cancer

本研究针对中国胰腺癌(PC)患者种系突变(P/LP GVs)的流行率和临床意义这一未充分探索的领域，通过分析1812例未选择患者的基因检测数据，发现9.6%携带致病/可能致病突变，其中54%具有治疗指导价值。研究首次报道DNMT3A作为PC潜在易感基因，证实HR通路突变患者接受PARPi靶向治疗可显著改善生存，为亚洲人群精准诊疗提供重要依据。

　　

胰腺癌作为"癌中之王"，在中国年新增病例达12万例，位居癌症相关死亡第五位。尽管已知约10%患者携带致病性种系突变，但现有数据主要来自白人群体，中国人群的突变特征和治疗价值亟待阐明。更棘手的是，传统基于家族史的检测策略会漏诊42%的突变携带者，而指南推荐的11基因检测面板也会遗漏56.9%的阳性病例。这些知识缺口直接影响了亚洲患者的精准诊疗决策。

上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺疾病中心的研究团队开展了这项迄今最大规模的中国人群研究，分析了2019-2025年间1812例未经选择的胰腺癌患者的种系突变数据。研究采用包含769/543个癌症相关基因的NGS(下一代测序)panel，通过ACMG/AMP标准进行变异分类，并与gnomAD和ChinaMAP数据库进行对照分析。结果显示，中国患者不仅存在独特的突变谱，更发现DNMT3A这一新型易感基因，且54%的突变具有直接治疗指导价值。相关成果发表在《Cell Communication and Signaling》，为亚洲人群的精准诊疗提供了重要循证依据。

关键技术方法包括：1）建立1812例中国胰腺癌患者的前瞻性队列；2）采用CAP认证实验室的769/543基因panel进行NGS检测；3）基于ACMG/AMP标准进行变异分类；4）利用OncoKB数据库评估治疗指导价值；5）整合gnomAD和ChinaMAP数据进行病例对照分析。

【患者特征与突变谱】
研究队列中60%为男性，中位诊断年龄66岁，96.9%为胰腺导管腺癌(PDAC)。通过NGS检测发现9.6%患者携带185个P/LP突变，涉及129个基因。BRCA2(1.5%)、ATM(1.4%)和PALB2(0.8%)是最常见突变基因，其中HR通路突变占51.9%。值得注意的是，43.1%的突变位于已知PC易感基因外，且56.9%的阳性患者会被指南推荐panel漏诊。

【年龄与病理相关性】
携带突变者诊断年龄显著提前2.68年(p<0.001)，早发胰腺癌(<50岁)的突变率达11.5%。胰腺腺泡细胞癌(PACC)的突变风险是PDAC的7.2倍(p=0.003)，而吸烟、饮酒等传统因素与突变状态无关。多因素分析显示，年龄每增加10岁，突变率下降2.6%(95%CI:1.1-4.0%)。

【风险基因鉴定】
通过对比gnomAD和ChinaMAP数据，首次证实DNMT3A突变使中国人群PC风险增加5.8倍(p=0.022)。所有4例DNMT3A突变均位于催化结构域，包括R882和R771热点突变。BRCA2(OR=6.3)、ATM(OR=10.1)和PALB2(OR=8.8)的风险增幅与白人群体存在差异。

【治疗指导价值】
54%的P/LP突变具有治疗意义，涉及5.2%的总体患者。其中95.7%为HR基因突变，39.4%为BRCA1/2。10例接受PARPi治疗的HR缺陷患者中，80%铂类敏感者维持缓解>20个月。匹配靶向治疗组死亡风险降低88.9%(HR=0.089,p=0.020)。

【生存预后分析】
中位随访32.8个月显示，突变携带者总生存显著改善(HR=0.71,p=0.016)。这种优势在转移性患者中更明显(HR=0.62,p=0.001)，接受铂类治疗的HR突变患者生存获益最大。OncoKB 1级变异患者的生存优于其他级别(p<0.05)。

这项研究首次系统描绘了中国胰腺癌患者的种系突变图谱，其重要发现包括：1）确立9.6%的总体突变率，其中过半超出指南检测范围；2）鉴定DNMT3A作为新型易感基因；3）证实54%突变具有治疗指导价值，HR缺陷患者对PARPi敏感；4）揭示突变状态是独立预后因素。这些发现不仅填补了亚洲人群数据空白，更在实践中证明：扩大基因检测范围可使更多患者获得精准治疗机会，特别是对于转移性患者，种系检测应作为标准诊疗流程。研究结果为修订中国人群PC基因检测指南提供了关键证据，也为开发针对DNMT3A等新型靶点的疗法奠定了基础。