STING-ΔN：一种新型STING剪接异构体通过调控先天免疫和自噬影响DNA病毒感染

《Cell Communication and Signaling》：STING-ΔN, a novel splice isoform of STING, modulates innate immunity and autophagy in response to DNA virus infection

本研究揭示了STING基因的新型剪接异构体STING-ΔN在DNA病毒感染中的调控机制。研究人员通过多组学技术发现，STING-ΔN通过缺失N端跨膜结构域(TM)保留C端功能域，能竞争性结合2'3'-cGAMP并破坏STING-TBK1信号复合体形成，从而抑制I型干扰素(IFN-β)产生和自噬激活。该发现为病毒感染、自身免疫疾病及癌症治疗提供了新靶点，发表于《Cell Communication and Signaling》。

　　

研究背景
在对抗病原体的军备竞赛中，细胞进化出了精密的核酸感知系统。cGAS-STING通路作为"细胞雷达"，能识别胞质DNA并触发I型干扰素(IFN)风暴，但过度激活会导致自身免疫疾病，而抑制不足则易引发病毒感染。这种"双刃剑"特性使得STING活性的精确调控成为免疫学研究的焦点。已有研究发现STING存在多种剪接变体，但关于N端缺失异构体的功能仍存在知识空白。

研究设计与方法
山东大学的研究团队通过RT-PCR从THP-1细胞中鉴定出新型剪接异构体STING-ΔN，其缺失外显子3编码的N端120个氨基酸(含TM1-3结构域)。研究整合了分子生物学(荧光素酶报告基因、Co-IP)、细胞生物学(免疫荧光、亚细胞分级)、病毒学(HSV-1噬斑实验)和生物化学技术(SDD-AGE、cGAMP pull-down)，在20余种细胞系和临床样本中系统解析了STING-ΔN的功能机制。

研究结果

STING-ΔN的分子特征
通过外显子特异性PCR和siRNA验证，发现STING-ΔN在脾脏和THP-1细胞中高表达。其蛋白结构仅保留部分TM4和完整C端结构域(CTD)，免疫印迹显示其分子量约为30kDa。

免疫调控功能
荧光素酶报告系统显示STING-ΔN能剂量依赖性地抑制STING/cGAS/2'3'-cGAMP诱导的IFN-β启动子激活(抑制率达70%)。在HSV-1感染模型中，过表达STING-ΔN使病毒滴度升高3倍，而敲低则增强ISG56等抗病毒基因表达。

分子机制解析
Co-IP实验证实STING-ΔN能与STING、TBK1形成复合物。SDD-AGE显示其破坏STING寡聚化，免疫荧光证实其滞留内质网(ER)并阻断STING向高尔基体转运。cGAMP pull-down实验首次揭示STING-ΔN能"劫持"第二信使2'3'-cGAMP，竞争性抑制其与STING结合。

自噬调控新发现
免疫印迹显示STING-ΔN显著降低LC3-II/LC3-I比值(下降60%)，表明其抑制STING依赖的自噬通路。这为理解神经退行性疾病中自噬异常提供了新视角。

结论与意义
该研究首次阐明STING-ΔN通过三重抑制机制：①竞争性结合2'3'-cGAMP ②破坏STING-TBK1信号体组装 ③阻断STING转运，从而精细调控先天免疫应答。这种"分子诱饵"策略为以下领域带来突破：

1. 传染病防治：解释DNA病毒免疫逃逸新机制
2. 自身免疫病：为STING相关血管病(SAVI)提供治疗靶点
3. 癌症免疫：优化STING激动剂的联合治疗方案
4. 神经科学：揭示自噬-炎症轴调控新路径

研究创新性地将选择性剪接与免疫代谢调控相联系，为《Cell Communication and Signaling》关注的细胞信号网络调控提供了重要案例。后续研究可探索STING-ΔN在肿瘤微环境中的时空表达特征，以及其与已知负调控因子STING-β的协同作用机制。