SGLT2缺失或抑制对高脂饮食小鼠皮质酮分泌的影响：探索与细胞因子水平的潜在关联

《Diabetologia》：Effects of SGLT2 ablation or inhibition on corticosterone secretion in high-fat-fed mice: exploring a nexus with cytokine levels

这篇研究揭示了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）在免疫代谢调控中的新机制。通过对比高脂饮食（HFD）小鼠中SGLT2基因敲除（Slc5a2?/?）与达格列净（dapagliflozin）治疗的差异，发现SGLT2缺失能显著改善糖耐量（IPGTT AUC 0-90min降低38%）、降低促炎因子IL-6（p<0.01）并上调抗炎因子FGF-21，同时通过调节11β-HSD1（Hsd11b1）使皮质酮分泌节律正常化。蛋白质组学分析显示谷胱甘肽相关蛋白显著上调，提示抗氧化作用。创新性发现IL-6可诱导人肾HK2细胞SGLT2表达，建立了细胞因子-SGLT2的双向调控环路。

　　

SGLT2缺失或抑制对高脂饮食小鼠皮质酮分泌的影响：探索与细胞因子水平的潜在关联

Abstract
尽管治疗手段不断进步，2型糖尿病（T2DM）的血糖控制仍面临挑战。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过促进尿糖排泄成为有效治疗手段，但其免疫代谢效应尚不明确。本研究通过比较高脂饮食（HFD）喂养的对照组小鼠、达格列净（dapagliflozin）长期治疗小鼠和全身性Slc5a2敲除（SGLT2-null）小鼠，揭示了SGLT2在代谢和免疫调控中的新机制。

Methods
实验采用雄性C57BL/6J小鼠，分为三组：HFD对照组、达格列净治疗组（10 mg/kg/天）和Slc5a2^?/?敲除组。通过口服葡萄糖耐量试验（IPGTT）、胰岛素耐量试验（ITT）评估代谢表型，采用Luminex多重检测分析血浆细胞因子，并通过LC-MS/MS进行非标记蛋白质组学分析。体外实验使用人肾HK2细胞和肾上腺H295R细胞，探究细胞因子对SGLT2和类固醇合成酶的调控作用。

Results
SGLT2-null小鼠表现出显著的代谢改善：IPGTT曲线下面积（AUC_0-90min）较对照组降低38%（1175±57.4 vs 1857±117.9 mmol/l×min，p=0.05），胰岛素敏感性提高。值得注意的是，这种改善独立于糖尿（UGCR无差异）和体重变化。更关键的是，SGLT2-null小鼠表现出正常的皮质酮昼夜节律，晨间水平显著低于对照组（p<0.01），伴随皮下脂肪组织中11β-HSD1（Hsd11b1）表达下调（p=0.015）。

细胞因子谱分析显示，SGLT2-null小鼠血浆IL-6和IL-6Rα水平显著降低（分别p=0.0079和p=0.0159），而抗炎因子FGF-21和IL-10水平升高。蛋白质组学发现两组干预小鼠均出现急性期反应蛋白（如血清淀粉样蛋白A1-3）下调，以及谷胱甘肽代谢相关酶（GSTα3、GSTθ3等）上调。特别引人注目的是，体外实验证实IL-6和瘦素能诱导HK2细胞SGLT2（SLC5A2）表达增加2-3倍（p<0.01），而TGF-β1和FGF-21则抑制其表达。在H295R细胞中，IL-6还显著上调皮质酮合成关键酶CYP11A1和HSD3B2的基因表达。

Conclusions
该研究首次揭示SGLT2活性与免疫代谢稳态的复杂互作：1）SGLT2缺失通过降低IL-6等促炎因子，改善糖代谢和皮质酮节律；2）细胞因子可直接调控SGLT2表达，形成正反馈循环；3）谷胱甘肽代谢通路激活可能是SGLT2抑制剂的抗氧化机制。这些发现为理解SGLT2抑制剂的多效性提供了新视角，提示其免疫调节作用可能独立于降糖效应。

Graphical Abstract
图示总结了核心发现：高脂饮食通过上调SGLT2促进IL-6分泌，进而增强肾上腺皮质酮合成；SGLT2缺失或抑制则打破这一恶性循环，降低炎症并改善代谢。肾小管中SGLT2与细胞因子的双向调控为糖尿病并发症防治提供了新靶点。

创新与局限
研究创新性在于：1）首次比较基因敲除与药物抑制的差异；2）发现皮质酮节律正常化与11β-HSD1下调相关；3）揭示细胞因子-SGLT2双向调控。局限包括样本量较小（尤其蛋白质组学部分）和未验证HK2细胞中SGLT2功能变化。未来研究可通过细胞特异性敲除模型进一步解析组织特异性机制。