基于FAERS数据库的pegvaliase毒性谱分析：药物警戒数据挖掘揭示苯丙酮尿症治疗新风险

本研究通过挖掘FAERS数据库（2018 Q3-2023 Q2）数据，采用ROR/PRR/BCPNN/EBGM四重算法系统评估苯丙酮尿症(PKU)新型酶替代疗法pegvaliase的安全性。研究发现5,076例不良事件报告，识别出83个显著信号，其中关节痛（发生频率最高）和血氨基酸水平降低（信号强度最强）为关键风险，中位不良反应发生时间为15天。结果既验证了说明书已知风险（注射部位反应等），也揭示了潜在新信号，为临床安全用药提供重要依据。

　　

苯丙酮尿症(PKU)这种罕见遗传病困扰着全球约45万患者，由于苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷导致血苯丙氨酸(Phe)蓄积，引发智力障碍等严重并发症。虽然传统饮食控制联合沙丙蝶呤(sapropterin)对部分患者有效，但仍有半数患者面临治疗困境。2018年问世的pegvaliase（聚乙二醇化苯丙氨酸解氨酶）作为突破性酶替代疗法，虽能显著降低血Phe水平，但其免疫原性引发的安全性问题始终悬而未决。

衢州市科技计划项目支持的研究团队通过分析FDA不良事件报告系统(FAERS)5年数据，采用比例失衡法（ROR/PRR）与贝叶斯法（BCPNN/EBGM）四重算法交叉验证，首次系统绘制了pegvaliase的毒性谱。研究从5,076例报告中识别出27个系统器官分类(SOC)受累，其中83个优选术语(PT)信号同时满足四重算法标准。

关键技术方法包括：从FAERS提取2018-2023年pegvaliase相关报告，按CASEID-FDA_DT-PRIMARYID优先级去重；采用四细胞表计算ROR/PRR/BCPNN/EBGM值；通过Weibull形状参数分析不良反应发生时间；按性别/年龄/报告者分层进行亚组分析。

研究结果揭示：

1. 人群特征：女性报告占比41.2%高于男性(27.4%)，18-45岁患者为主(40%)，美国报告占98.2%。消费者提交83%报告，严重结局包括6例死亡和151例住院。

2. 时序特征：中位发生时间15天(IQR 1-2372天)，31.3%事件发生在首月，呈现早期风险集中模式。

3. 系统器官分布：

• 全身性障碍(32.11%)
• 肌肉骨骼系统(11.93%)
• 皮肤反应(11.18%)
  
  

1. 关键信号：

• 高频信号：关节痛(ROR 12.11)、注射部位反应(ROR 62.83)
• 高强度信号：血氨基酸降低(ROR 4800.89)、纤维肉瘤转移(ROR 478.13)

1. 亚组分析：

• 性别差异：男性关节痛信号更强(ROR 15.96 vs 9.9)
• 年龄差异：<18岁患者关节痛ROR达34.45
• 时效特征：各亚组中位发生时间稳定在15天左右

讨论指出，该研究既验证了PRISM临床试验发现的关节痛、注射部位反应等已知风险，也首次通过真实世界数据揭示血氨基酸异常波动等潜在新信号。特别值得注意的是纤维肉瘤转移等特殊信号虽需进一步验证，但提示需关注pegvaliase的长期致癌风险。研究为临床用药提供重要启示：治疗初期需重点监测免疫相关反应，建议随身携带肾上腺素笔应对过敏风险，通过剂量递增策略减轻不良反应。

这项发表《Orphanet Journal of Rare Diseases》的研究，通过创新性应用药物警戒数据挖掘技术，不仅完善了pegvaliase的安全性认知，更建立了罕见病药物上市后监测的新范式。特别是发现的血氨基酸水平异常信号，既可能反映药物疗效（Phe降低），也警示需警惕蛋白质分解代谢风险，为精准调整治疗方案提供了关键依据。