综述：开放获取：靶向治疗与辅助方法在胶质母细胞瘤中的研究进展

这篇综述深入探讨了胶质母细胞瘤(GBM)的治疗困境与突破，重点分析了FDA已批准药物替莫唑胺(TMZ)、双硫仑(DSF)和阿司匹林的重新利用潜力，以及非编码RNA(ncRNA)调控在增强疗效中的作用。文章系统回顾了表观遗传机制(如HDAC抑制剂)和新兴的铜死亡(cuproptosis)通路，为克服GBM耐药性提供了多靶点联合治疗策略。

　　

开放获取：靶向治疗与辅助方法

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，五年生存率不足5%。尽管手术切除联合替莫唑胺(TMZ)化疗是标准疗法，但肿瘤异质性和MGMT介导的耐药性导致疗效有限。近年研究发现，通过调控非编码RNA网络可重塑肿瘤表观遗传景观，为突破治疗瓶颈提供新思路。

表观遗传调控与GBM治疗

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)如伏立诺他通过松弛染色质结构激活抑癌基因。在U87MG细胞中，HDAC抑制可上调多个调控增殖、侵袭的miRNA。临床II期试验显示，伏立诺他使复发性GBM患者中位生存期延长至5.7个月，但其作用机制与ncRNA调控的关联仍需深入探索。

TMZ耐药性与ncRNA调控轴

TMZ通过O⁶-MeG加合物触发DNA损伤，而IncRNA FOXD2-AS1通过维持MGMT启动子甲基化增强耐药性。研究发现：

• IncRNA UCA1/miR-182-5p/MGMT轴在17例GBM组织中介导耐药
• 铜死亡相关基因FDX1受miR-606调控，可抑制糖酵解
• 敲除ATP7A/B铜转运体能增强DSF/Cu²⁺的促凋亡效应

药物重定位的临床转化挑战

尽管DSF/Cu²⁺在体外诱导ALDH⁺干细胞凋亡，但III期试验显示其反而缩短患者中位生存期1.7个月。相反，阿司匹林通过抑制COX-2/PGE₂通路，在计算机模拟中显示出与TMZ的协同效应，其与ncRNA miR-34a/b的调控关系在结直肠癌模型中已获验证。

未来方向

机器学习辅助的生物标志物筛选可将药物重定位成功率提升至10.7%。CRISPR介导的RNA编辑技术（如ADAR系统）为精准调控ncRNA提供新工具。值得注意的是，衰老与GBM的分子特征重叠现象提示，跨学科研究可能揭示新的靶点。

关键结论强调：靶向ncRNA的辅助治疗可降低TMZ耐药性，但需解决DSF的临床转化障碍。表2归纳的ncRNA靶点（如HOTAIR、miR-21）为联合策略设计提供了分子基础。