晚期肝细胞癌中甲胎蛋白异常下降现象的临床特征与预后分析：一项揭示免疫治疗耐药新机制的研究

这篇综述揭示了晚期肝细胞癌（HCC）治疗中甲胎蛋白（AFP）水平异常下降与疾病进展并存的矛盾现象。通过回顾性分析139例基线AFP≥20 ng/mL的晚期HCC患者，研究发现AFP异常轨迹组（11例）的客观缓解率（ORR=0%）、疾病控制率（DCR=54.5%）显著低于正常组，中位无进展生存期（mPFS=2.8个月）和中位总生存期（mOS=14.0个月）明显缩短。联合靶向免疫治疗（OR=15.35）和高中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）被确定为独立危险因素，提示该现象可能涉及肿瘤免疫逃逸机制。

　　

引言

原发性肝癌作为全球第六大高发恶性肿瘤，肝细胞癌（HCC）占其75-85%病例。尽管影像学技术如磁共振成像（MRI）在诊断中不可或缺，但甲胎蛋白（AFP）因其低成本和高特异性，仍是临床监测HCC的核心血清标志物。值得注意的是，郑州大学第一附属医院团队发现部分接受靶向免疫联合治疗（如卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）的晚期HCC患者，出现AFP水平下降与肿瘤进展并存的矛盾现象，这一反常轨迹尚未被现有研究报道。

材料与方法

研究纳入2021年3月至2023年5月期间139例接受系统治疗的晚期HCC患者，基线AFP≥20 ng/mL。通过动态监测AFP与影像学（RECIST 1.1标准）对比，将患者分为AFP异常轨迹组（定义为AFP下降≥20%或波动<20%伴随疾病进展）和正常组。采用Kaplan-Meier法分析生存差异，Logistic回归探究危险因素。

结果

临床特征：AFP异常组11例（7.9%）中，63.6%接受靶向免疫联合治疗，基线NLR显著高于正常组（3.98 vs 2.54）。疗效差异：异常组ORR为0%（正常组18.8%，P=0.037），DCR降低30个百分点（54.5% vs 84.3%）。生存分析：异常组mPFS仅2.8个月（95%CI:1.34-4.25），远低于正常组的14.2个月（P<0.001）；mOS同样缩短至14.0个月（正常组32.0个月，P=0.039）。典型病例：一例54岁男性患者TACE联合靶向免疫治疗后，AFP从176.85 ng/mL降至34.20 ng/mL，但MRI显示肝内病灶直径从41.7 mm增长至69.7 mm，最终生存期仅6.7个月。机制线索：多因素分析显示靶向免疫联合治疗（OR=15.35）和高NLR（OR=1.29）是异常轨迹的独立预测因子。

讨论

该研究首次系统描述了HCC治疗中AFP与肿瘤生物学行为"脱钩"的现象。不同于免疫治疗相关的假性进展（pseudoprogression），这种现象伴随持续影像学进展和后续AFP再升高，提示真实肿瘤进展。值得注意的是，异常组中81.8%病例涉及免疫治疗，结合AFP已知的免疫抑制功能（如阻断p53/Bax/caspase-3凋亡通路），推测肿瘤可能通过下调AFP表达逃避免疫攻击。高NLR的关联性进一步佐证了免疫微环境失调的作用——中性粒细胞可促进血管生成并抑制T细胞功能，而淋巴细胞减少预示细胞免疫衰竭。

临床启示与局限

研究发现，调整治疗方案（如转为TACE三联疗法）对多数异常轨迹患者无效，仅射频消融可短暂控制病情。这提示传统疗效评估体系在免疫时代面临挑战，需结合动态AFP与影像学综合判断。但研究存在回顾性设计的固有偏差，且异常组样本量较小，未来需扩大队列并探索AFP调控网络与PD-1/CTLA-4通路的交互机制。
（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）