比格犬体内新型双层片与传统酮咯酸氨丁三醇片剂的药代动力学对比研究

本文对比研究了酮咯酸氨丁三醇（KT）新型双层片（TIT）与传统片剂在比格犬体内的药代动力学特性。通过体外溶出实验和体内单次/多次给药研究，证实TIT制剂具有缓释特性（16小时释放>90%），其稳态血药浓度（Cmax,ss）与传统片剂相当，但达峰时间（Tmax）显著延迟（5小时 vs 1小时）。该研究为开发基于推拉渗透泵（PPOP）技术的每日一次给药KT制剂提供了重要依据。

　　

背景与目的
酮咯酸氨丁三醇（KT）作为非甾体抗炎药（NSAID），通过抑制环氧化酶（COX）发挥镇痛作用。针对其半衰期短（5-6小时）、需频繁给药的问题，研究团队开发了结合推拉渗透泵（PPOP）技术的双层片（TIT）制剂，包含速释外层（20%载药量）和缓释核心（80%载药量）。本研究通过比格犬模型，系统比较了TIT与传统片剂的药代动力学差异。

材料与方法
实验采用18只比格犬（雌雄各半），分为单次给药交叉实验（35mg）和7天重复给药实验（35mg/天）。TIT制剂通过三层压片工艺制备：核心为含PEO和NaCl的PPOP系统，外层为KT速释层，整体包被纤维素乙酸酯膜并激光打孔。体外溶出实验采用转篮法（pH1.2→6.8转换），LC-MS/MS检测血浆药物浓度，WinNonlin 8.3进行非房室模型分析。

结果
体外溶出显示：TIT在30分钟释放20%，16小时累计释放>90%，而传统片剂30分钟即释放50%，4小时完全释放（f₂=16.4）。单次给药时，TIT的T_max延迟至5小时（传统片1小时），C_max降低64.6%（2940 vs 8317 ng/mL），相对生物利用度59.2%。但重复给药7天后，两者稳态参数无显著差异：TIT的C_max,ss为3030 ng/mL，传统片为3668 ng/mL（p>0.05）；T_max,ss仍保持差异（3小时 vs 0.5小时）。

讨论
食物影响实验设计值得关注：空腹状态下TIT生物利用度降低，可能与犬类胃肠转运加速（空腹13.8小时→饱腹27.8小时）导致药物结肠吸收不足有关。PPOP系统的优势在于pH非依赖性释放，其维持的稳态谷浓度（C_min,ss 477 ng/mL）与传统片多次给药（400 ng/mL）相当，提示每日一次给药可行性。

结论
KT双层片通过PPOP技术实现了16小时缓释，稳态暴露量与传统分次给药等效。该制剂可减少给药频率，为术后疼痛管理提供新选择，但需临床研究进一步验证人体适用性。研究同时揭示了犬模型在制剂开发中的特殊考量——食物状态显著影响缓释制剂的吸收动力学。