ATP合成酶c亚基通过调控mPTP-mtDNA-cGAS-STING轴缓解哮喘气道炎症的机制研究

本研究针对糖皮质激素抵抗型中性粒细胞性哮喘的治疗难题，发现ATP合成酶c亚基（c subunit）通过介导线粒体通透性转换孔（mPTP）持续开放，促进线粒体DNA（mtDNA）释放并激活cGAS-STING通路，从而加剧气道炎症。研究人员采用新型抑制剂PP10靶向c亚基，在HDM/LPS诱导的支气管上皮细胞和哮喘小鼠模型中有效阻断炎症级联反应，为重症哮喘治疗提供新靶点。

　　

哮喘治疗的新视角：线粒体靶向干预的突破
哮喘作为一种异质性疾病，中性粒细胞性亚型因其对糖皮质激素治疗的低反应性，成为临床管理的难点。现有研究表明，线粒体功能障碍与哮喘病理过程密切相关，但具体分子机制尚未阐明。尤其引人关注的是，线粒体通透性转换孔（mPTP）的异常开放如何触发炎症反应，以及ATP合成酶c亚基（c subunit）是否参与这一过程，仍是未解之谜。

华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队在《Respiratory Research》发表的研究，首次揭示了c亚基通过调控mPTP-mtDNA-cGAS-STING信号轴驱动哮喘炎症的新机制。研究人员采用屋尘螨（HDM）联合脂多糖（LPS）诱导的人支气管上皮细胞（HBE）和BALB/c小鼠模型，结合临床哮喘患者样本，通过分子生物学、细胞成像和药理学干预等手段展开系统研究。

关键技术方法
研究团队建立了HDM/LPS诱导的体外和体内哮喘模型，采用Western blot、qPCR检测基因表达，通过钙黄绿素AM染色和JC-1探针评估mPTP开放和线粒体膜电位（ΔΨ_m），利用MitoSOX和免疫荧光监测活性氧（ROS）和线粒体DNA（mtDNA）释放，并运用特异性抑制剂PP10和RU.521分别靶向c亚基和cGAS。临床样本来自8例初诊哮喘患者和8名健康对照。

主要研究结果

c亚基表达上调与哮喘相关
• 哮喘患者支气管刷检样本中ATP5G1-3基因转录水平显著升高
• HDM/LPS刺激呈时间和浓度依赖性增加HBE细胞c亚基蛋白表达
• 动物模型验证肺组织c亚基表达增加

c亚基调控线粒体功能障碍
• HDM/LPS诱导mPTP持续开放、ΔΨ_m崩溃和线粒体形态异常（嵴断裂、空泡化）
• PP10处理可逆转上述改变，降低mtROS生成和mtDNA胞质泄漏
• 复合体V活性异常增高被PP10纠正，ATP合成恢复平衡

mtDNA-cGAS-STING通路激活
• 胞质mtDNA积累触发cGAS-STING信号，上调IL-1β、IL-6等炎症因子
• mtDNA耗竭（EtBr处理）或cGAS抑制（RU.521）均减轻炎症反应
• 患者样本显示cGAS/STING表达与疾病严重程度正相关

PP10的 therapeutic 效应
• 动物实验证实PP10减轻气道炎症浸润和黏液分泌
• 降低BALF中CXCL1、IL-6等细胞因子水平
• 抑制肺组织ROS生成和cGAS-STING通路激活

研究结论与意义
该研究首次阐明c亚基通过"mPTP开放-mtDNA释放-cGAS/STING激活"级联反应驱动哮喘炎症的完整机制。创新性发现包括：

1. 确立c亚基作为mPTP的结构组分在哮喘中的病理作用
2. 揭示mtDNA通过cGAS-STING通路触发2型炎症的新机制
3. 开发PP10作为靶向c亚基的小分子抑制剂，在激素抵抗型哮喘模型中显示显著疗效

这项研究为理解线粒体-炎症轴在哮喘中的作用提供了新范式，PP10的 therapeutic 潜力为开发针对重症哮喘的靶向药物奠定了理论基础。特别是针对糖皮质激素治疗效果不佳的中性粒细胞性哮喘亚型，该研究开辟了通过调控线粒体功能干预疾病进程的新策略。未来研究可进一步优化PP10的给药方案，并探索其与其他抗炎药物的协同效应。