KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌二线治疗的间接比较：索托拉西布与阿达格拉西布的疗效与安全性分析

本文通过匹配调整间接比较（MAIC）方法，基于III期临床试验数据（CodeBreaK 200与KRYSTAL-12），首次系统评估了两种KRAS G12C抑制剂（索托拉西布与阿达格拉西布）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗中的疗效与安全性差异。结果显示两者总体疗效（无进展生存期PFS、客观缓解率ORR）相当，但索托拉西布在基线脑转移亚组中展现39%的疾病进展风险降低优势（HR=0.61），且安全性更优（治疗相关不良事件TRAEs发生率显著更低）。研究为临床决策提供了高等级循证依据。

　　

KRAS G12C突变晚期NSCLC的靶向治疗对决

引言
KRAS G12C突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）的关键驱动基因变异，占晚期非鳞状NSCLC病例的10%-13%。索托拉西布（sotorasib）与阿达格拉西布（adagrasib）是目前欧美批准的唯一针对该突变的口服靶向药，但缺乏头对头临床试验数据。本研究创新性地采用匹配调整间接比较（MAIC）方法，通过重加权III期试验CodeBreaK 200（索托拉西布）与KRYSTAL-12（阿达格拉西布）的患者数据，首次在高级别证据层面比较两者的疗效与安全性差异。

方法学突破
研究团队基于临床专家共识，选择年龄、性别、区域（亚太vs非亚太）、既往化疗+免疫治疗史、脑转移和肝转移等6项关键协变量进行基线匹配。采用非锚定MAIC（unanchored approach）作为主要分析策略，规避了两项试验对照组因早期脱落率差异（CodeBreaK 200高达65%）和交叉治疗导致的偏倚。通过Guyot算法重构KRYSTAL-12的Kaplan-Meier曲线，利用R软件完成加权Cox回归分析，有效样本量（ESS）保留率达70.7%，确保统计效能。

疗效对决：势均力敌中的细微差异
在整体人群中，两种药物展现出惊人的相似性：

• 无进展生存期（PFS）风险比（HR）为0.93（95%CI 0.70-1.22，p=0.589）
• 客观缓解率（ORR）比值比（OR）0.86（95%CI 0.53-1.38，p=0.524）

但在脑转移亚组（约占KRAS G12C突变患者的40%）中，索托拉西布表现出显著优势：

• 疾病进展风险降低39%（HR 0.61，95%CI 0.38-0.98，p=0.040）
• Kaplan-Meier曲线显示早期持续分离，提示其对血脑屏障的潜在穿透优势

安全性较量：明确的分水岭
索托拉西布在所有13项安全性终点中11项显著占优：

• 任何级别TRAEs发生风险降低80%（OR 0.20，95%CI 0.10-0.37）
• 剂量调整相关事件锐减：减量风险降75%（OR 0.25），中断风险降56%（OR 0.44）
• 特定不良事件如腹泻、恶心、ALT/AST升高等发生率均显著更低

临床启示与局限
这项研究为临床实践提供了三大决策依据：

1. 对于普通患者，两种药物疗效相当，可基于可及性选择
2. 脑转移患者可能优先考虑索托拉西布
3. 耐受性较差者更适合索托拉西布方案

但需注意MAIC方法学的固有局限：无法完全校正未测量混杂因素（如伴随基因突变），脑转移亚组样本量有限，且KRYSTAL-12随访时间（7.2月）显著短于CodeBreaK 200（17.7月）。

未来展望
随着KRAS抑制剂进入一线治疗探索阶段，本研究建立的MAIC框架可为后续药物比较提供方法论参考。亟待真实世界研究验证脑转移亚组优势，并探索两种药物耐药后的序贯使用策略。对于肿瘤异质性极高的KRAS G12C突变人群，这种精细化比较研究正成为精准医疗决策的重要基石。