综述：异质性组织特异性巨噬细胞调控乳腺癌转移器官趋向性及其治疗前景

这篇综述系统阐述了组织特异性巨噬细胞（TSMs）在乳腺癌（BC）转移器官趋向性中的关键作用。文章从微环境（TME）中"种子-土壤"互作角度，解析了脑、肺、骨、肝等靶器官中TSMs（如小胶质细胞、肺泡巨噬细胞、破骨细胞、库普弗细胞）通过JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin等信号通路调控转移前微环境（PMN）形成的分子机制，并汇总了靶向TSMs的临床试验进展，为开发抗转移新策略提供了理论依据。

　　

异质性组织特异性巨噬细胞的多样性特征

组织特异性巨噬细胞（TSMs）构成具有显著分子异质性的庞大细胞家族。在中枢神经系统（CNS）中，脑实质内主要存在小胶质细胞，界面处分布着CNS相关巨噬细胞（CAMs）。小胶质细胞起源于卵黄囊衍生的红系-髓系祖细胞（EMPs），具有自我更新能力，在免疫反应通路调控下逐步成熟。CAMs则包括硬脑膜、软脑膜、脉络丛和血管周围巨噬细胞，其发育依赖于整合素，且不依赖TGF-β信号通路。

肺组织中，肺泡巨噬细胞（AMs）和间质巨噬细胞（IMs）分别守护气道和脉管系统。AMs来源于循环胎儿单核细胞（CD115/116⁺CD64^-），通过局部增殖维持终生；IMs则源自卵黄囊，部分亚型可被单核细胞替代。骨组织中存在破骨细胞、骨巨噬细胞和红系岛（EBI）巨噬细胞，其中破骨细胞通过CSF1和RANKL介导的融合过程发育。肝脏中除经典的库普弗细胞（KCs）外，还包含肝被膜巨噬细胞（LCMs）、中央静脉巨噬细胞（CVMs）和脂质相关巨噬细胞（LAMs），KCs源自胎儿EMPs，具有终身自我维持能力。

极化状态下的功能与代谢特征

巨噬细胞在不同刺激下可呈现M1/M2极化谱系。M1型（经典活化）巨噬细胞表达CD86、TNF-α、iNOS等标志物，分泌促炎因子（IL-1β/6/12、TNF-α等），具有抗肿瘤特性；M2型（替代活化）表达CD206、Arg-1等，分泌IL-10、TGF-β等，促进组织修复和肿瘤进展。小胶质细胞表现出惊人的代谢可塑性，能在葡萄糖和谷氨酰胺间灵活切换能量供应；AMs以氧化磷酸化（OXPHOS）为主，而IMs在结核感染时转向糖酵解；破骨细胞富含线粒体，静息时增强脂肪酸氧化，活化后则启动糖酵解和HIF-1α通路；KCs则高表达铁代谢（Spi-C、NRF-2、HO-1驱动）和脂代谢（PPARγ、LXRα驱动）相关基因。

TSMs在转移器官趋向性中的调控机制

脑转移中的小胶质细胞舞蹈

乳腺癌脑转移（BCBrM）在HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）中发生率约30%。转移过程中，MBC细胞通过上调COX-2、CX3CL1等破坏血脑屏障（BBB），招募小胶质细胞。这些"大脑卫士"经历M1向M2表型转换（受PPARγ和XIST/miR-503调控），分泌VEGF、IGF-1等促血管因子，形成免疫抑制微环境。有趣的是，最新单细胞RNA测序显示，小胶质细胞缺失会耗尽NK和T细胞的抗肿瘤活性，提示其具有双重调控作用。关键通路包括ANXA1/FPR、galectin-3和CSF1R/CSF2Rb-STAT5轴，其中他莫昔芬可通过逆转M2极化抑制TNBC脑转移。

肺转移中的肺泡巨噬细胞阴谋

在中国人群数据中，35.7%转移性乳腺癌（MBC）初诊即伴肺转移，TNBC占比最高（42.3%）。AMs通过C5aR介导的增殖在转移前微环境（PMN）中聚集，抑制Th1细胞产生IFN-γ，下调MHC-II表达，同时削弱肺树突状细胞（LDCs）功能。CXCL10-CXCR3/TLR4-CCL12轴促进单核髓系抑制细胞（M-MDSCs）募集，而边缘分布的TREM2⁺调节性巨噬细胞（Mregs）则建立免疫逃逸区。Wnt/β-catenin/TNF-α通路激活是AMs促转移的核心机制，临床前研究显示PLX3397（CSF-1R抑制剂）联合紫杉醇可重塑肺免疫微环境。

骨转移中的破骨细胞狂欢

骨是MBC最常见转移部位（HR⁺/HER2^-亚型占73.9%）。MBC细胞分泌PTHrP等刺激成骨细胞产生RANKL，激活破骨细胞形成"肿瘤增殖-骨破坏"恶性循环。凋亡破骨细胞释放的凋亡小体（ABs）通过Siglec15-TLR2抑制CD8⁺T细胞，而活化的T细胞则通过分泌IFN-γ抑制破骨细胞生成。除经典RANK/RANKL通路外，Fam20C通过差异磷酸化OPN和BMP4发挥双向调控，YTHDF2介导的m⁶A修饰促进RUNX2翻译。值得注意的是，PARP抑制剂奥拉帕尼可能通过PARP2促进破骨细胞分化，加剧骨转移。

肝转移中的库普弗细胞变节

肝转移（BCLiM）在HR^-/HER2⁺亚型中发生率最高。初期KCs通过ROS和蛋白酶杀伤肿瘤细胞，但晚期数量锐减并转为促转移表型，分泌VEGF、IL-6和MMP-9。ERMAP-galectin-9-dectin-2/MCL复合物构成KC吞噬作用的"分子开关"，受转录因子ID3调控。免疫治疗相关肝毒性中，KCs通过IL-12激活中性粒细胞导致肝损伤。sGRP78和ANXA1/FPR2通路促进KC的M2极化，而CX3CL1/CX3CR1则增强MMP-9表达，共同塑造肝转移前微环境。

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