PLK1过表达通过调控细胞周期和凋亡影响滑膜肉瘤侵袭性的机制研究及靶向治疗探索

《Journal of Translational Medicine》：Overexpression of oncogenic polo-like kinase 1 disrupts the invasiveness, cell cycle, and apoptosis in synovial sarcoma

本研究针对滑膜肉瘤(SS)侵袭性强、预后差的临床难题，通过免疫组化、细胞功能实验和小鼠模型，揭示了Polo样激酶1(PLK1)在SS中的致癌作用。研究发现PLK1抑制剂BI2536可显著抑制SS细胞增殖、迁移和侵袭，诱导G2/M期阻滞并促进凋亡，为SS靶向治疗提供了新策略。论文发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

滑膜肉瘤(SS)是一种具有高度侵袭性的软组织肉瘤，其典型特征是携带t(X;18)(p11.2;q11.2)染色体易位形成的SYT-SSX融合基因。尽管手术联合放化疗是当前主要治疗手段，但患者5年生存率仅约56%，亟需寻找新的治疗靶点。Polo样激酶1(PLK1)作为丝氨酸/苏氨酸激酶家族核心成员，在多种肿瘤中调控细胞周期进程和上皮-间质转化(EMT)，但其在SS中的作用机制尚不明确。

为解决这一科学问题，湛江中心人民医院联合绵阳市第三人民医院等机构的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表重要成果。研究通过免疫组化检测46例SS患者组织芯片中PLK1表达，结合细胞功能实验和裸鼠模型，系统阐明了PLK1在SS恶性进展中的调控机制。关键技术包括：免疫组织化学分析临床样本队列；CCK-8和Transwell实验评估细胞增殖、迁移和侵袭；流式细胞术检测细胞周期和凋亡；建立SYT-SSX1过表达的SSX1细胞系；裸鼠移植瘤模型验证药物疗效。

研究结果部分：

1. PLK1在SS组织中过表达：免疫组化显示78.26%的SS样本PLK1高表达，且与FNCLCC分级III级、TNM III-IV期显著相关（P=0.019）。生存分析证实PLK1高表达患者预后更差（P=0.033）。

2. BI2536抑制SS细胞恶性表型：在SW982和SSX1细胞中，PLK1抑制剂BI2536呈剂量依赖性抑制增殖（CCK-8实验），40nM浓度使SW982细胞迁移率降低62%（Transwell实验）。值得注意的是，SYT-SSX1过表达的SSX1细胞表现出更强的BI2536耐药性。

3. 诱导凋亡和周期阻滞：流式细胞术显示BI2536处理使SW982细胞G₂/M期比例从12.3%增至41.7%，同时促凋亡蛋白Bax表达上调2.1倍（Western blot）。

4. 体内抑瘤效果验证：裸鼠实验表明BI2536治疗组肿瘤体积较对照组减少78%（54.98 vs 250.30 mm³），且Ki-67阳性率从30%降至10%。

结论与讨论：
本研究首次证实PLK1是SS的关键致癌因子，其过表达通过双重机制促进疾病进展：一方面通过G₂/M期阻滞维持细胞增殖能力，另一方面抑制Bax介导的凋亡通路。特别重要的是，研究发现SYT-SSX1融合基因可能通过YAP/TAZ-PLK1信号轴增强SS细胞耐药性，这为理解SS靶向治疗抵抗提供了新视角。临床转化方面，已进入II期临床试验的BI2536展现出良好应用前景，但需注意其对SYT-SSX1高表达肿瘤的抑制效率相对较低，提示未来可能需要开发联合治疗方案。该研究不仅为SS分子分型提供了新标志物，更为突破当前治疗瓶颈提供了实验依据。