肠道菌群与血浆代谢物在静脉血栓栓塞中的因果关联：孟德尔随机化研究揭示微生物-代谢物-血栓轴

本研究通过两样本孟德尔随机化分析，首次系统评估了211种肠道菌群(GM)和489种血浆代谢物与静脉血栓栓塞(VTE)/深静脉血栓(DVT)/肺栓塞(PE)的因果关系，发现16个菌群分类单元和40种代谢物的显著关联，并揭示10条由代谢物介导的微生物-血栓通路，为血栓风险分层提供了新型生物标志物。

　　

静脉血栓栓塞(VTE)及其亚型深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)每年影响全球约1000万人，是外科手术后的严重并发症。尽管遗传因素如因子V Leiden突变已被确认，但约50%病例仍无法用已知风险因素解释。近年研究发现，肠道菌群(GM)可能通过代谢产物调控血栓形成，但缺乏因果证据。例如，特定菌群产生的三甲胺-N-氧化物(TMAO)可增强血小板反应性，而短链脂肪酸(SCFAs)则可能抑制血栓。然而，观察性研究易受混杂因素干扰，微生物组与血栓的因果关系亟待阐明。

为解决这一科学问题，北京佑安医院与山西医科大学第三医院的研究团队在《AMB Express》发表研究，采用两样本孟德尔随机化(MR)方法，首次系统评估了211个GM分类单元和486种血浆代谢物与VTE/DVT/PE的因果关系。研究发现16个GM分类单元（如保护性的厚壁菌门Firmicutes、梭菌纲Clostridia，以及风险性的脱硫弧菌科Desulfovibrionaceae）和40种代谢物与血栓存在显著因果关联，并鉴定出10条由代谢物介导的微生物-血栓通路，如精氨酸生物合成途径。这些发现为理解"肠-代谢-血栓"轴提供了遗传学证据，提示微生物组调控可能是血栓防治的新靶点。

研究采用三大关键技术：1) 基于MiBioGen联盟18,340人队列的GM全基因组关联研究(GWAS)数据，筛选211个菌群分类单元的遗传工具变量；2) 整合FinnGen数据库30万欧洲人群的VTE/DVT/PE GWAS数据；3) 应用多变量MR和中介分析解析代谢物介导效应。通过逆方差加权(IVW)、MR-Egger和MR-PRESSO等方法确保因果推断的稳健性。

主要研究结果

GM与VTE/DVT/PE的因果关系
研究发现瘤胃球菌科NK4A214群(Ruminococcaceae NK4A214)显著降低VTE(OR=0.855)和DVT(OR=0.797)风险，可能通过产生丁酸盐抑制内皮炎症。相反，黏胶球形菌门(Lentisphaerae)增加VTE(OR=1.136)和PE(OR=1.217)风险，与其干扰他汀类药物疗效的报道一致。脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)使DVT风险升高91.2%，机制可能涉及脂多糖激活TLR4/NF-κB/NLRP3炎症小体通路。

血浆代谢物的血栓调控作用
苯丙氨酸(phenylalanine)和甘露醇(mannitol)等代谢物显示保护效应，而脯氨酸(proline)和1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-anhydroglucitol)则增加血栓风险。通路分析显示这些代谢物显著富集于苯丙氨酸代谢、维生素B₆代谢和甘油磷脂代谢等路径。值得注意的是，缓激肽[bradykinin, des-arg(9)]介导了16.7%的黏胶球形菌门促血栓效应。

血栓对GM的反向影响
反向MR分析发现VTE/DVT/PE可导致11种GM改变，如乳杆菌属(Lactobacillus)和副拟杆菌属(Parabacteroides)丰度变化，提示血栓事件可能通过肠屏障损伤引发菌群失调，形成恶性循环。

代谢物介导效应
3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸酯和缓激肽分别介导14.7%和16.7%的黏胶球形菌门促VTE效应。多变量MR证实这些代谢物是关键介质，调整后菌群效应不再显著。

结论与意义

该研究通过遗传学证据首次构建了"GM-代谢物-血栓"的因果网络，具有三重创新价值：

1. 鉴定出16个GM分类单元和40种代谢物作为潜在血栓生物标志物，如瘤胃球菌科NK4A214群的保护效应和脱硫弧菌科的风险效应；
2. 揭示10条代谢介导通路，包括缓激肽和精氨酸生物合成途径，为干预提供精准靶点；
3. 发现血栓对GM的反向调控，完善了"肠-血栓轴"的双向互作理论。

临床转化方面，研究提示调节特定菌群（如补充产丁酸盐的瘤胃球菌或抑制脱硫弧菌科）可能成为血栓防治新策略。例如，益生菌干预可能通过增加Ruminococcaceae UCG014丰度改善代谢和炎症指标。此外，血浆代谢物谱（如苯丙氨酸/脯氨酸比值）或可用于血栓风险分层。

研究也存在局限性：样本主要来自欧洲人群，结论需在其他族裔验证；部分菌群-代谢物互作机制仍需实验验证；临床前研究需明确干预特定菌群的安全性和有效性。未来研究可聚焦三点：开发基于GM的血栓预测模型；探索菌群调控对抗凝药物疗效的影响；开展靶向代谢通路（如TMAO抑制）的干预试验。

这项研究为理解血栓形成的微生物组机制开辟了新视角，推动血栓防治从"抗凝为中心"向"菌群-代谢-血栓多靶点调控"模式转变，为精准医学提供了新思路。