靶向YAP逆转曲妥珠单抗耐药：破解HER2阳性癌症治疗困境的新策略

这篇研究揭示了HER2阳性癌症中曲妥珠单抗耐药（HR）的关键机制：Wnt5a/ROR2-YAP/TAZ信号轴异常激活通过稳定YAP蛋白驱动耐药。研究发现YAP抑制剂维替泊芬（verteporfin）可阻断YAP-TEAD转录活性，下调PD-L1表达并诱导免疫原性细胞死亡（ICD），在体外和小鼠模型中显著逆转耐药。该研究为克服HER2靶向治疗耐药提供了新靶点，并提示YAP可作为预测疗效的生物标志物。

　　

YAP作为逆转曲妥珠单抗耐药的治疗靶点

背景
HER2阳性癌症对曲妥珠单抗（trastuzumab）的耐药性（HR）是临床重大挑战。尽管YAP（Yes-associated protein）的促癌作用已被证实，但其在HR中的机制尚不明确。研究团队从胃癌（GC）和胆道癌（BTC）细胞系中建立了四种HR细胞模型（NCI-N87HR、SNU216HR等），通过多组学分析揭示了YAP/TAZ通路的异常激活。

方法
采用磷酸化受体酪氨酸激酶（Phospho-RTK）阵列、RNA测序和免疫荧光评估YAP通路活性。通过MTT实验、细胞周期分析、迁移实验和小鼠异种移植模型验证YAP靶向治疗的抗肿瘤效果。免疫调节作用通过PBMC（外周血单个核细胞）共培养实验和流式细胞术分析。

结果

1. ROR2-YAP/TEAD轴激活：HR细胞中ROR2磷酸化水平升高，驱动YAP核转位和TEAD依赖性Wnt5a表达，形成正反馈循环。患者肿瘤组织在疾病进展期也呈现YAP/TEAD高表达。
2. YAP抑制的疗效：维替泊芬通过阻断YAP-TEAD相互作用，显著抑制HR细胞增殖（IC₅₀降低2-3倍），诱导G₁期阻滞（cyclin D/E下调）和凋亡（caspase-3活性升高）。
3. 免疫调节机制：YAP抑制下调PD-L1表达（STAT3依赖性），同时促进钙网蛋白（CRT）暴露和HMGB1释放，增强CD8⁺T细胞活化（Granzyme B⁺细胞比例增加）。
4. 体内验证：在SNU-2773HR移植瘤模型中，维替泊芬治疗使肿瘤体积缩小60%，Ki67表达降低而TUNEL⁺凋亡细胞增加。

讨论
研究首次阐明Wnt5a通过非经典Hippo途径稳定YAP蛋白的机制，且该过程独立于LATS1激酶。临床样本中YAP/TEAD的异质性表达提示其可作为分层治疗的生物标志物。尽管免疫微环境存在MHC-I下调的矛盾效应，但维替泊芬通过ICD和PD-L1双重调控展现了协同免疫治疗的潜力。

结论
靶向ROR2-YAP/TEAD轴为克服HER2阳性癌症耐药提供了新策略。未来需在患者来源异种移植（PDX）模型中进一步验证其与免疫治疗的协同作用，并开发更精准的YAP活性检测方法。