新型流通式体外溶出装置提升原位形成储库制剂的体内释放预测准确性

本研究针对长效注射剂(LAI)中原位形成储库(ISFD)技术体外释放(IVR)预测性不足的难题，开发了创新型流通式溶出装置。通过引入温度可控的琼脂糖水凝胶反应室和开放循环缓冲液流动系统，研究人员成功优化了BEPO?技术的体外-体内相关性(IVIVC)。该装置通过调节温度(25-45°C)和流速(1-10 mL/h)等参数，显著提高了对meloxicam、bupivacaine和EFdA等药物体内释放行为的预测准确性，为长效制剂的早期研发提供了重要技术支撑。

　　

在药物递送领域，长效注射剂(LAI)因其给药频率低、患者依从性高等优势备受关注。其中，原位形成储库(ISFD)技术通过注射后相转化形成药物储库，避免了预成型植入物的手术植入过程。然而，这类系统的复杂释放机制给体外释放(IVR)测试带来了巨大挑战——传统溶出方法往往无法准确预测体内行为，导致候选药物筛选效率低下，临床前研究成本增加。

目前美国药典(USP)推荐的溶出方法主要针对口服制剂设计，缺乏适用于ISFD的标准方法。虽然研究者尝试通过改良USP装置4(流通池法)或使用明胶胶囊模具等方法提高预测性，但这些方法仍存在明显局限：无法模拟皮下组织的机械约束，忽略了温度等关键生理参数的影响，导致体外释放曲线与体内数据存在显著差异。特别是对于BEPO^?这类基于PEG-PLA共聚物的相转化系统，传统方法往往低估初始突释，严重影响研发决策。

针对这一技术瓶颈，来自MedinCell S.A的研究团队开发了创新型流通式体外溶出装置。该研究以三种模型药物(meloxicam、bupivacaine和EFdA)的BEPO^?制剂为研究对象，通过比较新型装置与传统方法的释放数据，并与大鼠和比格犬的体内实验结果对照，系统评估了温度、流速等参数对释放行为的影响。相关成果发表在《International Journal of Pharmaceutics》上，为ISFD技术的体外评价提供了新思路。

研究采用的关键技术方法包括：1) 定制化流通式溶出装置，配备温度可控反应室和琼脂糖水凝胶约束系统；2) 通过高效液相色谱(UPLC/HPLC)定量分析药物和溶剂(DMSO)释放；3) 大鼠皮下注射后储库提取的体外药物残留分析法；4) 比格犬药代动力学研究中采用反卷积法计算体内累积释放；5) 储库形态学观察和吸水率测定等物性表征。

4.1 参考IVR设置的预测性水平
研究首先比较了传统明胶胶囊法获得的体外释放曲线与体内数据。结果显示，三种模型药物的体外释放均显著低估了体内突释：meloxicam和bupivacaine制剂在给药第1天的体外释放量比体内数据低20%以上；而EFdA制剂的体外释放持续2个月，但体内仅检测到2周的药物释放，初始突释差异高达45.9%。这些数据证实传统方法在预测ISFD性能方面存在根本性缺陷。

4.2 流通式装置与参考IVR设置的关联性
温度效应研究表明，在1 mL/h流速下，45°C条件获得的释放曲线与体内数据最为接近。meloxicam制剂在45°C下的第1天释放率为32.1%，与体内值(31.8%)高度一致；而25°C条件下的释放率(18.5%)则与传统方法(37°C下20.3%)相当。流速影响评估发现，1-10 mL/h的流速变化对释放行为影响较小，确认温度是调控释放的关键参数。

4.3 释放机制探索
溶解度测试显示温度对药物溶解行为的影响具有特异性：meloxicam在45°C时溶解度比25°C提高1.7倍，而bupivacaine则呈现相反趋势。溶剂释放动力学分析揭示，45°C条件下DMSO与API的释放比接近1:1，表明同步释放机制；而体内数据则显示DMSO突释更快(比值1.5-2.9)。储库形态观察发现，45°C形成的储库结构疏松、吸水率高(比体内高4.1-4.6倍)，25°C形成的储库则具有致密外层，更接近体内形态但释放速率较慢。

4.4 经典药代动力学研究的验证
在EFdA制剂的验证实验中，45°C、5 mL/h条件下获得的释放曲线与比格犬体内数据最为接近。虽然6小时突释仍低于体内值，但第1天后的释放动力学高度吻合。该方法还将实验变异系数从传统方法的119%降至29%，显著提高了数据可靠性。

讨论与结论
该研究创新性地通过"非生物相关但预测性强"的策略解决了ISFD体外评价难题。与传统认知不同，最接近体内释放的条件(45°C)并非最模拟生理环境(34°C)的设置。研究者推测，高温通过促进聚合物链运动性和增大孔隙率，间接模拟了体内纤维化包囊的压缩效应，从而改善了预测性。

该流通式装置的主要优势在于：1) 水凝胶约束确保储库形态重现性；2) 温度精确调控可针对不同API优化条件；3) 开放流动系统更贴近药物吸收动力学。研究同时指出了改进方向：需优化水凝胶机械性能以增强约束力，并探索更生物相关的缓冲液组成。

这项技术突破对LAI研发具有重要意义：首先，提高了早期候选物筛选的准确性，降低临床前研究风险；其次，为建立可靠的体外-体内相关性(IVIVC)提供了新方法；最后，该装置的模块化设计可扩展用于其他相转化型储库系统的评价。未来研究将聚焦于扩大API和聚合物组合的验证范围，并进一步自动化实时监测功能，最终推动长效注射剂从实验室到临床的转化效率。