表观遗传年龄加速介导癌症治疗对儿童幸存者心脑血管代谢风险的影响

童年癌症幸存者因基因毒性治疗面临表观遗传年龄加速(EAA)及后续心脑血管代谢风险(CMRFs)和心血管疾病风险升高。圣犹达终身队列研究团队通过2939例幸存者的DNA甲基化分析，首次系统评估EAA在治疗暴露与临床结局间的中介作用，发现腹部放疗通过DunedinPACE(35.4%)和GrimAge2(16.2%)介导糖代谢异常，心脏放疗通过PCPhenoAge(30.3%)介导心肌病。该研究为靶向衰老干预提供新依据，发表于《JACC: CardioOncology》。

　　

童年癌症幸存者虽然战胜了病魔，却可能面临另一种隐形威胁——治疗带来的"早衰"效应。放疗和化疗在杀死癌细胞的同时，会加速患者的表观遗传时钟转动，这种被称为表观遗传年龄加速(Epigenetic Age Acceleration, EAA)的现象，正成为影响幸存者长期健康的新隐患。尤其令人担忧的是，越来越多的证据表明，EAA与心脑血管代谢风险因素(CMRFs)和心血管疾病的发生密切相关。然而，治疗手段如何通过EAA这一"隐形推手"导致后续健康问题，始终缺乏系统性证据。

圣犹达终身队列研究团队针对这一科学难题展开攻关。研究人员选取2939名生存期超过5年的儿童癌症幸存者，采用三种权威表观遗传时钟(DunedinPACE、PCPhenoAge和GrimAge²)量化EAA程度，通过中介分析模型首次系统解析了治疗-EAA-临床结局的因果链条。该突破性成果发表于心血管肿瘤学顶级期刊《JACC: CardioOncology》。

研究采用多组学技术路线：从医疗记录中提取精确的放疗部位(如腹部、心脏)和化疗药物(蒽环类、皮质激素)数据；通过外周血单核细胞全基因组DNA甲基化检测计算EAA指标；运用中介效应模型量化EAA在治疗暴露与五种临床结局(糖代谢异常、高血压、肥胖、心肌病、心肌梗死)间的桥梁作用。

【背景】研究指出儿童癌症幸存者的EAA升高与治疗毒性直接相关，这为理解治疗相关并发症的发病机制提供了新视角。

【方法】通过大规模队列的甲基化数据与临床资料关联分析，建立治疗-EAA-结局的定量关系模型。

【结果】腹部放疗与糖代谢异常的关联中，DunedinPACE和GrimAge²分别贡献35.4%和16.2%中介效应；心脏放疗导致心肌病的风险中，PCPhenoAge中介比例高达30.3%；蒽环类药物通过GrimAge²(6.0%)等途径影响心肌病发生。值得注意的是，不同表观遗传时钟对特定结局的预测存在明显异质性，如DunedinPACE对代谢异常更敏感，而PCPhenoAge对心血管终点更具预测力。

【结论】该研究证实EAA是连接癌症治疗与远期并发症的重要生物学通路，其中放疗的区域特异性效应尤为突出。这一发现不仅揭示了加速衰老作为治疗毒性的新型生物标志物价值，更提示针对EAA的干预措施(如senolytics衰老细胞清除剂)可能成为改善幸存者预后的新策略。研究为个体化监测方案的制定提供了表观遗传学依据，对降低儿童癌症幸存者的早发疾病负担具有重要临床意义。