慢性乙型肝炎患者骨质疏松与骨折风险比较：基于韩国全国队列的富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)与恩替卡韦(ETV)安全性评估

本研究针对慢性乙型肝炎(CHB)患者长期抗病毒治疗中的骨骼安全性争议，通过分析韩国全国医保数据库40,404例患者数据，比较富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)与恩替卡韦(ETV)的骨质疏松及骨折风险。结果显示TDF组骨质疏松发生率显著增高(IRR 1.30, p<0.001)，60岁以上患者骨折风险增加21.3%(p=0.009)，为临床优选ETV或TAF（替诺福韦艾拉酚胺）治疗高危人群提供循证依据。

　　

慢性乙型肝炎(CHB)的长期抗病毒治疗如同一把双刃剑——在有效抑制病毒复制的同时，药物安全性问题日益凸显。富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和恩替卡韦(ETV)作为一线治疗方案，虽具有强效抗病毒作用，但TDF的骨骼毒性始终是临床争议焦点。既往研究呈现矛盾结论：香港队列显示TDF使骨折风险激增80%，而meta分析却未发现显著差异。这种不确定性使临床决策陷入两难，尤其对骨质疏松高危的老年患者，选择何种药物犹如走钢丝。

为破解这一难题，顺天乡大学富川医院的研究团队利用韩国国民健康保险审查评估院(HIRA)数据库，开展了一项覆盖40,404例CHB患者的大规模真实世界研究。经过50.8个月随访，这项发表在《JHEP Reports》的研究揭示：TDF组骨质疏松发生率较ETV组显著升高30%，60岁以上老年群体更面临骨折风险增加21.3%的双重打击。这些发现为优化CHB个体化治疗策略提供了关键证据。

研究采用多维度方法学设计：通过韩国全国医保数据库获取2018-2022年1,351,240例CHB患者的诊疗数据，筛选出23,779例TDF和16,625例ETV使用者构建观察队列。采用国际疾病分类(ICD-10)代码识别骨质疏松和骨折事件，运用逆概率处理加权(IPTW)平衡基线差异，通过Cox比例风险模型计算风险比(HR)，并采用Kaplan-Meier曲线分析时间依赖性风险。

3.1 基线特征
队列平均年龄48.5岁，男性占比超2/3。ETV组患者较TDF组年长5岁(51.0 vs 46.7岁)，肝硬化(30.8%)和糖尿病(20.8%)等合并症更常见。经IPTW调整后，所有变量标准化均数差(SMD)<0.1，有效消除组间差异。

3.2 骨质疏松与骨折发生率
TDF组骨质疏松发生率显著高于ETV组(27.73 vs 21.34/1,000人年，IRR 1.30)。Kaplan-Meier曲线显示差异在治疗2年后显现(p<0.001)。但全人群骨折风险无统计学差异(HR 1.027)。值得注意的是，60岁以上亚组中，TDF使腰椎(0.796/100人年)和前臂(0.462/100人年)骨折风险显著增加，风险曲线在治疗3年后明显分离。

3.3 风险因素解析
多因素Cox回归显示，TDF是骨质疏松的独立危险因素(HR 1.328)，但对全人群骨折风险无显著影响。年龄≥60岁(HR 2.401)、女性(HR 0.271)、慢性肾病(HR 1.280)和肝硬化(HR 1.119)等传统风险因素得到验证。反常的是，糖皮质激素使用者风险降低40%，研究者推测可能与早期干预有关。

3.4 老年亚组警示
在≥60岁患者中，TDF的骨质疏松(HR 1.347)和骨折风险(HR 1.213)均显著升高，风险分别在治疗1年和3年后凸显。这一发现与香港队列相互印证，共同揭示老年群体的特殊脆弱性。

这项研究通过"双重打击"理论阐释了TDF的骨骼毒性机制：先通过抑制成骨细胞基因表达、干扰甲状旁腺激素(PTH)-维生素D轴诱发骨质疏松，再叠加年龄相关骨量流失导致骨折风险延迟性上升。研究建议对60岁以上CHB患者优先选择ETV或TAF，并强调治疗2-3年后需加强骨密度(BMD)监测。

该成果为国际指南更新提供了亚洲人群证据：美国肝病研究学会(AASLD)指南目前对TDF骨骼风险未作明确警示，而欧洲肝脏研究学会(EASL)虽建议高危患者换用ETV/TAF但缺乏量化依据。本研究通过大样本数据填补了这一空白，推动CHB治疗向更精准、更安全的方向发展。未来研究需结合骨代谢标志物动态监测，进一步阐明TDF骨毒性的分子机制。