综述：新型肿瘤治疗药物时代的肝毒性管理

这篇综述系统探讨了免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体偶联药物（ADC）和蛋白激酶抑制剂（PKI）等新型抗肿瘤药物相关的肝毒性（DILI）机制、临床特征及管理策略，强调多学科协作在平衡抗癌疗效与肝脏保护中的关键作用。

　　

新型肿瘤治疗药物时代的肝毒性管理

摘要

随着免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体偶联药物（ADC）和蛋白激酶抑制剂（PKI）的广泛应用，肿瘤治疗进入精准时代，但药物性肝损伤（DILI）成为日益突出的临床挑战。本文综述了三类药物的肝毒性机制、临床表现及管理策略，强调需通过多学科协作平衡抗癌疗效与肝脏保护。

关键点

• ICI、ADC和PKI显著改善晚期肿瘤预后，但DILI发生率高，需排除其他病因（如病毒性肝炎、肿瘤进展）后诊断。
• 严重DILI需根据胆红素（Bilirubin）和国际标准化比值（INR）分级管理，皮质类固醇是主要治疗手段。
• 药物再挑战需个体化评估，尤其对转移性肿瘤患者。

免疫检查点抑制剂相关肝损伤（ChILI）

机制与适应症
ICI通过阻断CTLA-4或PD-1/PD-L1通路激活T细胞抗肿瘤效应，但可能引发免疫相关不良反应（irAE）。ChILI发生率为0.67%-37%，抗CTLA-4单药肝毒性风险（4%-9%）高于抗PD-1/PD-L1（1%-4%）。

临床特征

• 模式：50%-60%为肝细胞型，20%-30%为混合型。
• 风险因素：联合治疗（如ICI+PKI）、女性、基线转氨酶升高等。
• 管理：轻度（CTCAE 1级）可继续用药，重度（3-4级）需停药并启动皮质类固醇（1-2 mg/kg/天），难治性病例可联用霉酚酸酯（MMF）或他克莫司。

抗体偶联药物（ADC）

机制与肝毒性
ADC通过靶向肿瘤抗原（如HER2、Nectin-4）递送细胞毒性药物（如DM1、vedotin）。Trastuzumab emtansine（T-DM1）可引发结节性再生性增生（NRH），而gemtuzumab ozogamicin与肝窦阻塞综合征相关。

管理

• 轻中度转氨酶升高可监测，重度需减量或停药。
• NRH需永久停用T-DM1，换用Trastuzumab可能安全。

蛋白激酶抑制剂（PKI）

肝毒性特征

• CDK4/6抑制剂：与内分泌治疗联用时肝毒性风险升高（如Ribociclib+Letrozole的3级肝炎发生率达10.4%）。
• EGFR抑制剂：厄洛替尼（Erlotinib）肝毒性后换用吉非替尼（Gefitinib）可能成功。

管理

• 免疫介导肝损伤可用皮质类固醇，如CDK4/6抑制剂相关肝炎。
• 药物再挑战时优先选择同类低毒性药物（如Palbociclib替代Ribociclib）。

联合治疗的肝毒性风险

ICI+PKI组合
如Pembrolizumab+Axitinib治疗肾癌时，20%患者出现3-4级肝炎。管理需根据半衰期差异判断主要致毒药物，并序贯再挑战。

ICI+抗VEGF
Atezolizumab+Bevacizumab是肝癌一线方案，肝毒性（14%）多归因于ICI，抗VEGF（Bevacizumab）可能具保护作用。

结论

新型抗肿瘤药物的肝毒性机制复杂，需结合组织学、生物标志物和动态监测优化管理。未来需更多研究探索预测标志物和个体化治疗策略，以保障抗癌疗效与患者安全。