多组学孟德尔随机化揭示氧化应激相关基因BRAF/CUTA/SLC27A3/SMARCA4在抑郁症中的致病机制

本研究通过整合mQTL、eQTL和pQTL数据，采用多组学孟德尔随机化(SMR)方法，首次系统鉴定了488个抑郁症相关氧化应激基因(DeOSGs)，发现BRAF、CUTA等4个关键基因通过甲基化和表达变化影响抑郁症风险，为开发新型生物标志物和靶向治疗提供理论依据。

　　

抑郁症作为全球致残率第二的精神疾病，在中国治疗覆盖率不足10%，而氧化应激(Oxidative Stress)被认为是其重要发病机制之一。尽管已知超氧化物歧化酶(SOD2)等氧化应激相关基因(OSGs)与抑郁症相关，但基因表达与表观遗传调控的因果关系始终未明。山西某研究团队在《Journal of Affective Disorders》发表的研究，创新性地采用多组学孟德尔随机化(Summary-data-based Mendelian randomization, SMR)技术，首次揭示BRAF等关键基因通过甲基化-表达调控网络影响抑郁症发病的分子机制。

研究团队整合三大关键技术：1)基于GeneCards和GEO数据库筛选抑郁症差异表达OSGs(DeOSGs)；2)利用国际联盟的甲基化数量性状位点(mQTL)、表达数量性状位点(eQTL)和蛋白数量性状位点(pQTL)数据进行SMR分析；3)通过芬兰FinnGen队列进行外部验证。

【Identification and enrichment of DeOSGs】
通过分析合并的GEO转录组数据，发现758个抑郁症差异表达基因(DEGs)，其中488个与氧化应激相关。基因集富集显示这些基因在自然杀伤T细胞(NKT)中显著富集，提示免疫-氧化应激交互作用在抑郁症中的重要性。

【SMR分析结果】
在mQTL层面鉴定出130个与抑郁症风险相关的甲基化位点，eQTL分析发现28个基因表达变化与疾病显著相关，pQTL数据则识别出3个关键蛋白。共定位分析证实10个CpG位点和3个DeOSGs具有强因果证据。

【关键靶点验证】
整合分析锁定BRAF(原癌基因)、CUTA(铜转运蛋白)、脂肪酸转运蛋白SLC27A3和染色质重塑因子SMARCA4为核心基因。其中CUTA在血液eQTL数据中显示负向关联，而SMARCA4在脑组织中验证显著，反映组织特异性调控。

该研究突破性地构建了"氧化应激基因-表观遗传修饰-抑郁症发病"的因果链条，首次证实DNA甲基化通过调控BRAF等基因表达影响抑郁症风险。特别是发现CUTA在跨种族队列中的一致性关联，为开发血液生物标志物提供可能。研究提出的SMARCA4染色质重塑机制，为理解环境压力如何通过表观遗传引发抑郁提供了新视角。这些发现不仅深化了对抑郁症分子机制的认识，更为精准医学时代下的靶向治疗开发奠定了理论基础。