基于随机不对称支气管树模型的群体尺度吸入药物剂量变异性研究

本研究针对肺部给药中因个体气道解剖差异导致的药物沉积变异问题，开发了随机不对称多路径气道模型（stochastic asymmetric multi-path model），通过蒙特卡洛模拟量化了分支不对称性、颗粒粒径、呼吸速率和支气管收缩等参数对沉积分布的影响，为优化吸入制剂设计和个性化给药策略提供理论依据。

　　

吸入给药因其高效性和低副作用成为治疗呼吸系统疾病的首选方式，但个体间气道解剖结构的显著差异导致药物沉积模式存在巨大变数。这种变异性使得同一种吸入制剂在不同患者中可能产生完全不同的疗效——有人症状缓解，有人却收效甚微。更棘手的是，哮喘、COPD等疾病还会动态改变气道几何形态，进一步加剧沉积的不确定性。传统计算流体动力学(CFD)虽能精确模拟局部气流，却难以捕捉全肺尺度的群体变异特征；而对称分支的"小号模型"(trumpet model)又过度简化了真实解剖结构。如何建立既能反映个体差异、又能进行群体分析的数学模型，成为优化吸入治疗的关键瓶颈。

印度理工学院研究人员在《Journal of Aerosol Science》发表的研究中，创新性地将赫斯-默里定律(Hess-Murray's law)与随机分支算法结合，构建了包含23级不对称分支的支气管树模型。该模型通过蒙特卡洛模拟生成虚拟人群气道，首次系统量化了分支不对称性、颗粒粒径(0.1-10 μm)、呼吸流量(15-60 L/min)和支气管收缩程度对沉积分布的影响。研究显示：1.5 μm颗粒在肺泡区的沉积效率最高；分支不对称性使中央气道沉积减少12-18%；支气管收缩会导致药物"卡"在上呼吸道，使肺泡沉积率骤降40%。这些发现为精准预测群体给药变异提供了新工具。

主要技术方法
研究采用多尺度建模策略：基于CT扫描数据建立上气道3D模型，远端气道通过随机算法生成不对称分支网络，末端连接对称性肺泡单元。采用离散相模型追踪颗粒轨迹，耦合惯性冲击、重力沉降和布朗扩散机制。虚拟人群(n=1000)参数来自ICRP肺模型数据库，支气管收缩程度按GOLD指南分级模拟。

研究结果

Methods
模型将气管至第16级支气管设为随机不对称分支（长度直径比λ=1.5±0.3），后续7级为对称分支。每个终端细支气管连接包含5级对称肺泡单元的腺泡区，总表面积达140 m²。气流分配遵循泊肃叶定律，颗粒沉积算法整合了Finlay(2001)的半经验公式。

Results
1.5 μm颗粒展现"黄金粒径"特性：肺泡沉积分数达38±7%，显著高于其他粒径（0.1 μm: 12±3%; 10 μm: 5±2%）。轻度支气管收缩（管径缩小20%）即导致肺泡沉积减少23%，而口咽沉积增加1.8倍。

Limitations
模型未考虑黏液纤毛清除和呼吸摆动效应，且假设颗粒为刚性球体。后续研究需整合这些生物物理过程。

Conclusions
该研究建立的随机算法首次实现了从解剖变异到给药响应的群体尺度预测，为开发"数字孪生"虚拟临床试验奠定基础。特别值得注意的是，模型揭示支气管收缩患者可能需要增加3-5倍给药量才能达到健康者肺泡沉积水平，这对哮喘急性发作的抢救方案制定具有直接指导价值。

Debjit Kundu和Mahesh V. Panchagnula的研究突破在于：将工程学的随机建模与临床需求紧密结合，不仅解释了现有吸入制剂疗效差异的机制，更为下一代智能吸入器(如AI实时调节喷雾参数的设备)的开发提供了算法框架。随着个性化医疗的发展，这种能模拟"虚拟万人群"的技术路线，或将成为连接基础研究与临床转化的关键桥梁。