新型合生元（植物乳杆菌LLY-606与低聚半乳糖）通过精氨酸介导的AMPK通路改善肥胖相关代谢紊乱

为解决肥胖及其相关代谢紊乱问题，研究人员开发了由植物乳杆菌LLY-606（Lactiplantibacillus plantarum LLY-606）和低聚半乳糖（GOS）组成的新型合生元LP-GOS。通过动物和人体试验，发现LP-GOS能显著减少内脏脂肪、改善肠道菌群，并通过精氨酸（arginine）介导的AMPK通路激活调节脂代谢。该研究为肥胖治疗提供了基于微生物组干预的新策略，具有重要临床转化价值。

　　

肥胖已成为全球性健康挑战，传统治疗手段如生活方式干预效果有限，而药物疗法常伴随心血管风险等副作用。近年来，肠道菌群与肥胖的关联备受关注，特定益生菌和益生元的组合（合生元）显示出代谢改善潜力。然而，菌株特异性机制和关键信号分子仍需深入探索。

空军军医大学第一附属医院与西北农林科技大学的研究团队在《Journal of Advanced Research》发表研究，开发了一种新型合生元LP-GOS，由植物乳杆菌LLY-606（Lactiplantibacillus plantarum LLY-606）和其优选碳源低聚半乳糖（GOS）组成。通过基因组分析、动物实验（高脂饮食诱导的肥胖小鼠）和随机双盲人体试验（BMI 28-35 kg/m²的60名受试者），结合16S rRNA测序、代谢组学和CRISPR-Cas9基因编辑技术，揭示了LP-GOS通过精氨酸-AMPK通路改善代谢紊乱的机制。

主要技术方法

1. 基因组筛选：通过COG和CAZy数据库预测菌株特异性碳源；
2. 动物模型：高脂饮食诱导肥胖小鼠，分组干预8周；
3. 临床试验：随机双盲对照设计，3个月干预；
4. 多组学分析：16S rRNA测序（V3-V4区）、靶向代谢组学（HM350试剂盒）；
5. 基因编辑：CRISPR-Cas9敲除植物乳杆菌的Ass1基因（精氨酸合成关键酶）。

研究结果

1. LP-GOS改善小鼠代谢功能
   LP-GOS显著抑制高脂饮食小鼠体重增长（较HFD组降低27%），降低血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC），并增强肝脏AMPK磷酸化（p-AMPK/AMPK比值提高2.1倍）。

2. 人体试验显示体成分改善
   尽管体重未显著变化，LP-GOS组内脏脂肪面积减少12.3%，腰围下降4.5 cm，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低18.6%。

3. 肠道菌群重塑
   LP-GOS增加乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）丰度，减少Blautia（与BMI正相关菌属）。PICRUSt2预测显示氨基酸合成通路富集。

4. 精氨酸作为关键介质
   血清和粪便中精氨酸水平分别提升35%和41%，且与代谢指标负相关。抑制精氨酸合成（MDLA处理）部分逆转LP-GOS的益处，证实其核心作用。

5. 菌株自主合成精氨酸的机制
   抗生素清除肠道菌群后，LP-GOS仍能改善代谢，而Ass1基因敲除菌株（LP-KO-GOS）完全失效，表明植物乳杆菌LLY-606通过自身精氨酸合成发挥作用。

结论与意义
该研究首次阐明LP-GOS通过双重机制——肠道菌群调控和菌株自主精氨酸合成——激活宿主AMPK通路，从而改善脂代谢。精氨酸作为信号分子，通过一氧化氮（NO）途径增强AMPK活性，抑制PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）介导的脂质蓄积。相较于直接补充精氨酸（肠道吸收率仅50%），LP-GOS提供了更高效的递送策略。未来需扩大临床试验验证长期疗效，并探索其在非酒精性脂肪肝等代谢疾病中的应用。

研究创新性在于：

1. 基于基因组筛选的精准合生元设计；
2. 揭示微生物源性精氨酸的跨物种调控作用；
3. 为代谢疾病的微生物疗法提供分子靶点。局限性包括未设置GOS单独对照组，以及未探究肠-肾轴对精氨酸合成的贡献。这些发现为开发下一代功能性食品奠定了理论基础。