溶酶体降解抑制恢复DADA2单核细胞突变型ADA2表达的机制及羟氯喹治疗潜力研究

本研究针对腺苷脱氨酶2缺乏症(DADA2)患者单核细胞中ADA2蛋白缺失的病理机制，通过抑制溶酶体和蛋白酶体降解途径，证实溶酶体降解异常是导致突变ADA2表达缺失的关键因素，并首次发现羟氯喹可通过调节自噬活性恢复ADA2表达，为DADA2合并难治性血细胞减少患者提供了新的治疗策略。

　　

腺苷脱氨酶2缺乏症(DADA2)是一种罕见的先天性免疫缺陷病，临床表现为血管炎和骨髓衰竭，其中骨髓衰竭对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂治疗反应不佳。尽管已知该病由ADA2基因突变引起，但令人困惑的是，患者原代单核细胞中几乎检测不到ADA2蛋白表达，而体外表达的突变ADA2却可正常产生。这种矛盾现象提示，DADA2可能存在独特的蛋白质调控机制。

为揭示这一谜团，研究人员对8名健康对照和11名DADA2患者的CD14⁺单核细胞展开研究。通过蛋白质印迹技术发现，抑制溶酶体降解可显著恢复患者单核细胞中突变ADA2的表达水平，而蛋白酶体抑制剂则无此效果。进一步检测自噬标志物微管相关蛋白1轻链3β(LC3B)的脂化程度，证实DADA2单核细胞存在自噬活性异常增强。基于此，研究者尝试用溶酶体抑制剂羟氯喹(HCQ)治疗2例合并血细胞减少的DADA2患者，每日200mg剂量下不仅观察到临床症状改善，更在单核细胞中检测到ADA2蛋白水平的回升。

关键技术包括：Western blot检测ADA2表达；LC3B脂化分析评估自噬活性；8例健康对照和11例DADA2患者队列研究；1例患者体内HCQ治疗监测。

【背景】阐明DADA2患者单核细胞特异性缺失ADA2蛋白的机制是开发新疗法的关键。
【目的】探究蛋白质降解途径在DADA2发病中的作用及HCQ的治疗潜力。
【方法】通过降解途径抑制剂处理患者单核细胞，结合临床治疗观察。
【结果】溶酶体抑制可特异性恢复ADA2表达，HCQ治疗显示临床疗效。
【结论】异常溶酶体降解是DADA2重要病理机制，HCQ有望成为靶向治疗药物。

这项发表于《Journal of Allergy and Clinical Immunology》的研究首次揭示溶酶体介导的蛋白质降解过度是导致DADA2患者单核细胞中突变ADA2缺失的核心机制。不同于既往认为的合成障碍假说，该发现为理解ADA2蛋白动态平衡提供了新视角。特别值得注意的是，临床常用抗疟药羟氯喹展现出双重价值：既通过调节自噬恢复ADA2水平，又改善难治性血细胞减少症状。这为开发DADA2精准治疗方案奠定了理论基础，同时提示溶酶体调节剂在遗传性蛋白质稳态失衡疾病中的广阔应用前景。