综述：光老化：紫外线辐射诱导的cGAS-STING信号通路通过重塑免疫网络促进皮肤衰老过程

这篇综述深入探讨了紫外线辐射（UVR）通过激活cGAS-STING信号通路，触发细胞衰老和免疫网络重塑，加速皮肤光老化的分子机制。文章系统阐述了紫外线诱导的线粒体DNA（mtDNA）泄漏、炎症反应与免疫抑制的关联，并揭示了该通路在时序性衰老中的潜在作用，为抗衰老治疗提供了新靶点。

　　

光老化与紫外线辐射的关联

皮肤长期暴露于紫外线（UV）辐射会加速衰老进程，形成与自然衰老相似但更快速的光老化状态。紫外线中的UVA（320-400 nm）和UVB（280-320 nm）通过诱导氧化应激，导致细胞核和线粒体DNA损伤，引发双链DNA（dsDNA）泄漏至细胞质。这些游离的dsDNA被环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）识别，激活干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路，进而触发IRF3和NF-κB通路，促进炎症和免疫抑制反应。

cGAS-STING信号通路的双重作用

作为细胞防御机制的核心，cGAS-STING通路通过两种方式影响皮肤微环境：

1. 促炎反应：STING激活后形成寡聚体，转运至高尔基体并招募TBK1激酶，磷酸化IRF3促进I型干扰素（IFN-α/β）分泌，同时通过NF-κB上调IL-6、TNF-α等促炎因子。
2. 免疫抑制：该通路还通过非经典途径激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β释放，并诱导程序性死亡配体1（PD-L1）表达，抑制效应T细胞功能。

线粒体功能障碍的关键角色

UVB辐射会破坏线粒体稳态，抑制线粒体自噬（mitophagy），导致mtDNA泄漏。实验显示，UVB处理的角质形成细胞中PINK1/parkin通路下调，mtDNA积聚激活STING，进而通过NLRP3引发炎症级联反应。这种"线粒体应激-炎症"循环是光老化的重要特征。

细胞衰老与免疫网络重塑

衰老的成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶（MMP-1/3）降解胶原，同时产生衰老相关分泌表型（SASP），包括：

• 细胞因子（IL-6、IL-8）
• 趋化因子（CCL2、CXCL12）
• 集落刺激因子（CSF-1）
  这些因子招募髓系细胞并促进调节性T细胞（Treg）扩增，形成免疫抑制微环境。单细胞测序证实，光老化皮肤中PD-L1⁺细胞显著增加，进一步耗竭CD8⁺ T细胞。

从光老化到时序性衰老的延伸

值得注意的是，cGAS-STING通路的持续激活不仅存在于光老化，也参与自然衰老：

• 衰老细胞中胞质DNA酶（如TREX1）活性降低，导致dsDNA积累
• 老年个体组织中可检测到STING依赖的I型干扰素特征基因表达
• 动物模型显示STING缺失可延缓年龄相关炎症

治疗潜力与未来方向

目前针对该通路的干预策略包括：

1. cGAS抑制剂（如RU.521）
2. STING拮抗剂（H-151）
3. 增强线粒体自噬的化合物（尿石素A）
   这些靶向治疗不仅可能缓解光老化，也为延缓自然衰老提供了新思路。

结论

紫外线通过cGAS-STING通路构建了"DNA损伤-炎症-免疫抑制"的恶性循环，这种机制在光老化和时序性衰老中高度保守。理解这一网络为开发兼具抗炎和免疫调节功能的抗衰老疗法奠定了理论基础。