去甲基泽拉木醛通过调控PI3K/AKT/自噬通路抑制骨肉瘤细胞增殖与转移的机制研究

推荐：本研究针对骨肉瘤(OS)治疗选择有限的临床难题，探索天然化合物去甲基泽拉木醛(DEM)的抗肿瘤机制。通过体外实验和体内移植瘤模型，发现DEM通过抑制PI3K/AKT通路诱导自噬，显著抑制OS细胞增殖、迁移并促进凋亡，为OS靶向治疗提供新策略。

　　

骨肉瘤是一种好发于青少年的高度恶性骨肿瘤，具有侵袭性强、易转移的特点。尽管手术联合化疗取得一定进展，但晚期患者5年生存率仍不足30%，且传统化疗药物存在严重毒副作用和耐药性问题。这种临床困境亟需开发新型靶向治疗药物。天然产物因其结构多样性和低毒性成为抗肿瘤药物研发的重要来源，其中源自雷公藤的去甲基泽拉木醛(Demethylzeylasteral, DEM)在多种癌症中显示出广谱抗肿瘤活性，但其在骨肉瘤中的作用机制尚未阐明。

来自暨南大学的研究团队在《Journal of Bone Oncology》发表的研究，系统揭示了DEM通过PI3K/AKT/自噬通路抑制骨肉瘤恶性进展的分子机制。研究采用CCK-8法检测细胞活力，Transwell实验评估迁移侵袭，流式细胞术分析细胞周期和凋亡，RNA测序筛选关键通路，并建立裸鼠移植瘤模型验证体内疗效。

研究结果显示：DEM以剂量和时间依赖性方式显著抑制MG63和143B细胞增殖，IC₅₀值随作用时间延长而降低。机制上，DEM通过下调CDK2和Cyclin B1表达诱导G2/M期阻滞，同时调节BCL2/BAX比例促进凋亡。在转移方面，DEM逆转EMT进程，降低Vimentin和N-cadherin表达并上调E-cadherin。RNA测序发现DEM显著影响自噬相关通路，后续实验证实DEM通过抑制PI3K/AKT信号促进LC3B-II转化和p62降解，同时增加ROS生成。在移植瘤模型中，DEM(1-2 mg/kg)治疗4周显著抑制肿瘤生长且未引起明显毒性。

这项研究首次阐明DEM通过双重机制发挥抗骨肉瘤作用：一方面通过细胞周期阻滞和凋亡诱导直接杀伤肿瘤细胞；另一方面通过PI3K/AKT/自噬通路调控肿瘤微环境。特别值得注意的是，DEM在抑制PI3K/AKT信号的同时激活自噬，这种"通路重编程"效应与其他癌症中报道的DEM抑制自噬现象形成鲜明对比，体现了其作用机制的肿瘤类型特异性。研究为骨肉瘤靶向治疗提供了新型候选药物，其天然产物的特性可能带来更好的安全性优势。未来研究需进一步优化DEM的给药方案，探索其与传统化疗药物的协同效应，并开发基于PI3K/AKT通路抑制剂的联合治疗策略。