靶向线粒体的NAD+/O2共递送互穿网络水凝胶：呼吸链功能重建与骨关节炎治疗新策略

针对骨关节炎（OA）中因线粒体呼吸链功能障碍导致的软骨细胞衰老问题，研究人员开发了一种电荷引导的微/纳米互穿网络水凝胶系统。该系统通过递送靶向线粒体的MnO2纳米酶（HTM），同步释放NAD+前体与催化H2O2生成O2，重建电子传递链功能，显著提升NAD+/NADH比值并抑制衰老相关分泌表型（SASP），为OA治疗提供了创新性解决方案。

　　

骨关节炎（OA）作为常见的退行性关节疾病，其核心病理机制之一是软骨细胞的衰老。近年来，科学家发现线粒体功能障碍是推动这一过程的关键因素——呼吸链中电子传递效率下降导致活性氧（ROS）堆积，进而引发NAD⁺耗竭与能量代谢紊乱，形成恶性循环。尽管已有研究尝试通过补充NAD⁺前体（如NMN）或改善缺氧微环境来缓解症状，但单一干预策略往往因无法同步解决电子供体（NAD⁺）与受体（O₂）的失衡而疗效有限。

为解决这一难题，上海某研究团队设计了一种革命性的“双管齐下”策略：他们将负载NAD⁺前体NMN的MnO₂纳米颗粒（HTM）封装于电荷导向的互穿网络水凝胶（HA-PLL/PNIPAm）中，构建出可同时靶向软骨和线粒体的协同递送系统。这一成果发表于《Journal of Controlled Release》，为OA治疗提供了全新的思路。

关键技术方法
研究团队通过以下核心技术实现目标：1）合成中空MnO₂纳米酶并修饰线粒体靶向分子TPP；2）利用醛基化透明质酸（HA-CHO）与TPP-COOH共价偶联增强稳定性；3）构建HA-PLL/PNIPAm互穿网络水凝胶实现关节腔长效滞留；4）通过体外衰老软骨细胞模型和OA大鼠模型验证疗效。

研究结果

Preparation and analysis of mitochondria-targeting nanoparticles
通过模板法合成的HTM纳米颗粒兼具线粒体靶向性（TPP修饰）和ROS响应性降解特性。体外实验证实其可有效富集于软骨细胞线粒体，并在H₂O₂环境下同步释放O₂与NMN。

Conclusion
该水凝胶系统通过电荷吸附作用在软骨表面形成药物储库，HTM的线粒体靶向性使其精准递送治疗组分。实验显示，该系统显著提升SOD、CAT等抗氧化酶活性，将NAD⁺/NADH比值提高2.3倍，并抑制IL-6等SASP因子分泌，最终延缓软骨退变。

重要意义
这项研究首次实现了呼吸链电子传递“供体-受体”的同步调控，突破了现有OA治疗的局限性。其创新性体现在：1）纳米酶催化与营养补给的双重功能；2）互穿网络水凝胶的空间控释特性；3）线粒体-软骨级联靶向策略。该技术不仅为OA治疗开辟新途径，更为其他衰老相关疾病提供了普适性研究范式。