CFTR调节剂宫内暴露对妊娠及新生儿结局的影响：多中心前瞻性病例系列研究

为解决CFTR调节剂(CFTRm)宫内暴露的临床数据不足问题，法国药物警戒中心与畸形学信息服务中心开展多中心前瞻性研究，纳入58例持续暴露于elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor(ETI)的妊娠案例。结果显示主要先天异常(MCA)发生率为3.4%，与人群基线相当，但发现3例不明原因新生儿不良事件，为CFTRm妊娠安全性评估提供重要循证依据。

　　

囊性纤维化(CF)治疗领域近年来迎来革命性突破，CFTR调节剂(CFTRm)通过直接纠正CFTR蛋白功能缺陷显著改善患者预后。随着elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor(ETI)等组合疗法的应用，CF女性妊娠数量激增——法国自2021年起每年超百例。然而这类药物穿越胎盘屏障的特性引发临床担忧：动物实验虽未显示致畸性，但人类数据仅限于零星病例报告和两项回顾性研究。更关键的是，CFTR在胚胎神经系统、肺脏发育中的广泛表达提示潜在发育毒性风险，而延迟性新生儿呼吸窘迫等非常规临床表现的个案报道更凸显长期随访的必要性。

法国药物警戒中心网络(FNPVC)联合畸形学信息服务中心(CRAT)开展了一项开创性工作。研究人员收集2018-2023年间58例前瞻性登记的CFTRm暴露妊娠案例，其中87.9%持续暴露ETI至分娩。通过标准化 EUROCAT 标准评估先天异常，结合新生儿科专家委员会对不良事件的因果判定，构建了目前最大规模的临床安全性证据链。

研究采用三大关键技术方法：1) 多中心前瞻性队列设计，通过30个地区药物警戒中心确保全国范围病例捕获；2) 应用欧洲先天异常登记系统(EUROCAT)指南进行畸形分类；3) 建立独立裁决委员会对MCA和新生儿并发症进行盲法评估。数据来源包括产科超声记录、新生儿科病历及18-24月龄神经发育随访报告。

研究结果揭示多个关键发现：

背景
证实CFTRm暴露妊娠咨询量在2021年后呈指数增长，反映ETI上市后临床实践变化。孕妇中36.2%合并糖尿病，高于普通人群，这成为后续结果分析的重要混杂因素。

方法
创新性定义"前瞻性病例"标准——即在首次接触医疗专业人员时未知妊娠结局且未发现异常者，最大限度减少回忆偏倚。通过四参数匹配法消除FNPVP与CRAT间的重复报告，保证数据质量。

结果
在53例活产、4例自然流产和1例医疗性流产(胎儿确诊CF)中，发现两例MCA：心房隔缺损(ASD)和罕见的无颅畸形。值得注意的是，无颅畸形病例不存在糖尿病或叶酸缺乏等已知风险因素。新生儿不良事件中，三例特殊案例引发关注：出生后4小时突发肺泡大出血、延迟72小时出现的呼吸窘迫伴肌张力低下，以及持续5日的轴向肌张力减退。这些迟发性症状与CFTR在肺分支形态发生中的作用机制可能相关。

讨论
3.4%的MCA发生率与普通人群无统计学差异，但无颅畸形这类罕见神经管缺陷的孤立事件仍需警惕。研究首次系统报道CFTRm暴露新生儿中出现的"延迟性症状群"，提出"出生后CFTRm撤退效应"假说——即宫内持续暴露突然中断可能导致氯离子稳态紊乱。虽然10例眼科检查均未发现白内障，但动物实验中观察到的晶状体异常提示仍需保持监测。

这项研究为临床实践提供重要启示：持续CFTRm治疗妊娠的总体安全性得到验证，但需建立标准化新生儿监测方案，特别关注出生后72小时内的呼吸功能变化。法国团队建立的长期随访机制将持续追踪神经发育结局，未来需扩大样本量以验证无颅畸形是否具有统计学意义。论文发表在《Journal of Cystic Fibrosis》，为全球CFTRm妊娠风险管理提供了等级最高的循证医学证据。