综述：为肺部给药注入新活力的纳米药物：靶向策略、实验模型与监管考量

这篇综述系统阐述了纳米药物在肺部给药领域的最新进展，重点探讨了基于纳米载体（如SLN/NLC/PLGA NPs）的靶向递送策略，涵盖肺部解剖生理特征、气溶胶沉积机制（如1-5μm颗粒的肺泡沉积）、临床转化挑战（如DPI/pMDI/雾化器设备优化）及呼吸系统疾病（COPD/哮喘/肺癌/TB）治疗应用，为开发高效低毒的吸入制剂提供了全面指导。

　　

肺部解剖与生理屏障
呼吸系统独特的树状结构从气管分支至终末肺泡，70-140 m²的巨大表面积和仅0.3-1μm厚的血气屏障为药物吸收创造了理想条件。气管支气管树的23级分支形成传导区与呼吸区，其中300百万个肺泡由I型（气体交换）和II型（分泌表面活性物质）肺泡细胞构成。肺动脉与支气管伴行的双血供特性，使得纳米载体可同时实现局部和全身递送。

气溶胶沉积与清除机制
药物颗粒的肺部沉积受多重机制调控：

• 惯性撞击：>5μm颗粒主要沉积在咽喉部
• 重力沉降：1-5μm颗粒可到达支气管区
• 布朗扩散：<0.5μm颗粒穿透至肺泡
  
  
  
  肺部分子防御系统通过纤毛摆动（黏液纤毛清除）和肺泡巨噬细胞吞噬快速清除异物，而纳米载体可通过表面修饰（如PEG化）或黏液穿透剂（如N-乙酰半胱氨酸）突破这些屏障。

纳米载体设计策略
新型纳米载体克服了传统制剂的局限性：
• 聚合物纳米粒（PLGA/PCL）：阿法替尼负载PLGA NPs对NSCLC细胞系（A549/H460）显示增强渗透效应
• 脂质立方晶（Cubosome）：钙磷纳米粒负载的苯芴醇实现pH响应释放
• 树状大分子（PAMAM）：三代PAMAM-利福平复合物使生物利用度提升3倍

靶向修饰技术显著提升疗效：叶酸受体靶向的霉酚酸-mesoporous silica纳米粒对NSCLC细胞凋亡诱导率达86.4%，而抗EGFR抗体修饰的西妥昔单抗-槲皮素NPs使紫杉醇耐药细胞凋亡率提升2倍。

递送设备与临床转化
三类主流吸入装置各具特点：

1. 干粉吸入器（DPI）：ResQhaler等新型压电驱动装置突破传统流速限制
2. 压力定量吸入器（pMDI）：HFA推进剂替代CFC后MMAD降至1.3μm
3. 雾化器：阿米卡星脂质体吸入混悬液（ALIS）获批用于NTM肺病
   临床转化挑战突出：尽管Abraxane?（白蛋白结合型紫杉醇）等纳米制剂已上市，但多数产品仍处II期试验（如Genexol-PM联合顺铂治疗NSCLC）。

未来展望
突破性研究方向包括：

• 智能吸入器：集成流量传感器和蓝牙技术的自适应系统
• 跨屏障递送：穿透黏液-纤毛和肺泡上皮的双重靶向设计
• 个性化制剂：基于患者呼吸模式定制的DPIs
• 计算模型：PBPK模型预测肺部药代动力学
  监管科学需同步发展：EMA和FDA正协同制定纳米吸入制剂的CMC（化学成分生产和控制）标准，以加速临床转化进程。