逍遥散通过调控FKBP5/NF-κB轴改善慢性心理应激诱导的TH17/Treg免疫失衡

本研究针对慢性心理应激导致的Th17/Treg免疫失衡这一临床难题，通过构建CUMS小鼠模型，结合多组学技术，首次揭示逍遥散(XYS)通过靶向抑制FKBP5-IKK复合物互作阻断NF-κB核转位，从而恢复免疫稳态的分子机制，为开发兼具抗应激和免疫调节功能的创新中药提供理论依据。

　　

在现代社会心理压力负荷激增的背景下，神经免疫学已成为解析"慢性心理应激-免疫失调"相互作用机制的前沿领域。全球疾病负担研究显示，1990-2020年间精神障碍患者数量激增48%，其中抑郁和焦虑不仅直接损害心理健康，还会通过神经内分泌机制引发全身性免疫紊乱。大量证据表明，长期心理应激会诱导促炎介质(IL-6、IL-1β)上调，并通过肠道菌群失调加重溃疡性结肠炎等黏膜炎症。更值得注意的是，心理社会压力导致的免疫失调与动脉粥样硬化、代谢综合征等常见疾病显著相关，这些效应通过先天免疫细胞激活、异常炎症信号传导和免疫细胞功能受损等机制实现。然而，这一交叉领域的分子机制尚未完全阐明，开发既能调节应激反应又能恢复免疫平衡的干预策略迫在眉睫。

Th17细胞和调节性T细胞(Treg)的动态平衡是免疫调节的核心环节。Th17细胞通过分泌IL-17A和IL-6等促炎因子驱动组织特异性炎症，而FOXP3⁺ Treg细胞则通过转录抑制RORα来阻断Th17细胞的成熟。慢性心理应激会破坏这种稳态：临床研究显示，慢性焦虑患者循环系统中存在明显的Th17极化(表现为TNF-α和IL-6升高，IL-10抑制)。动物模型证实，慢性束缚应激会诱导脾脏中Th17细胞比例增加，同时在 hippocampal 组织中上调RORα表达并伴随FOXP3/STAT5通路抑制。现有证据表明，Th17/Treg失衡(指两种细胞类型间动态平衡的破坏，而非单一信号级联)是慢性心理应激相关免疫失调的核心环节，但其上游调控机制仍需深入探索。

FK506结合蛋白51(FKBP5)通过改变下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴动力学在调节慢性应激反应中起关键作用。最新研究表明，FKBP5是核因子-κB(NF-κB)信号的关键调节因子。FKBP5升高通过NF-κB激活增强炎症反应，而基因或药物抑制则可减弱这些促炎效应。从机制上看，FKBP5表达增加促进NF-κB-DNA复合物形成，同时精确调节I-κBα磷酸化动力学。这些发现提示，慢性心理应激诱导的免疫功能障碍可能源于FKBP5/NF-κB相互作用。然而，通过该轴调节Th17/Treg稳态的机制仍未完全阐明。

逍遥散(XYS)是宋代《太平惠民和剂局方》系统编纂的经典方剂，由八味中药组成(表1)，是治疗抑郁症的传统方药。最新研究显示其通过调节IL-6、TNF-α等炎症介质具有多靶点免疫调节作用。研究表明，逍遥散能通过抑制IL-1β/TNF-α/NF-κB信号和JNK磷酸化缓解慢性应激诱导的炎症，同时改善心理和免疫应激反应。值得注意的是，尽管现有证据表明逍遥散具有调节慢性应激相关炎症的潜力，但其具体作用机制尚未全面阐明，特别是慢性应激损伤触发的炎症级联反应调控网络仍需进一步探索。

广东省中医院的研究团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表的研究，通过构建慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠模型，结合行为学测试(旷场实验OFT、悬尾实验TST、强迫游泳实验FST和蔗糖偏好实验SPT)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、多色流式细胞术、Western blotting、超高效液相色谱-高分辨质谱(UPLC-HRMS)和分子对接等技术，系统研究了逍遥散调节慢性心理应激诱导的Th17/Treg免疫失衡的分子机制。

FKBP5 KO阻断CUMS诱导的小鼠抑郁样行为
研究发现CUMS显著降低小鼠总行走距离(p < 0.01)、总行走时间(p < 0.01)和中央活动距离(p < 0.01)，降低蔗糖偏好率(p < 0.01)，增加FST和TST不动时间(p < 0.01)。FKBP5基因敲除(FKBP5^-/-)可阻断这些行为异常，表明FKBP5在应激反应中的关键作用。

逍遥散改善CUMS诱导的免疫失衡
中高剂量逍遥散(3.22和6.44 g/kg/d)干预显著改善行为异常，逆转 hippocampal 病理改变，抑制促炎反应(降低IL-17A、IL-23、TNF-α，升高IL-10)，纠正Th17/Treg失衡。机制上，逍遥散通过靶向抑制FKBP5-IKK复合物相互作用，有效阻断NF-κB核转位，从而恢复Th17/Treg稳态。

讨论与结论
本研究首次阐明逍遥散通过特异性靶向FKBP5阻断其与IKK-α/β复合物相互作用，抑制NF-κB通路过度激活，从而在CUMS模型中恢复Th17/Treg免疫平衡的分子机制。研究提出"应激-FKBP5-NF-κB-免疫失衡"调控轴，并通过FKBP5在神经免疫串扰中的双重作用，确立其作为应激相关疾病治疗靶点。这些发现不仅阐明了逍遥散改善慢性心理应激诱导的免疫失调的分子机制，也为开发基于中药复方、靶向神经免疫轴、用于治疗抑郁伴慢性炎症等应激相关疾病的创新干预策略提供了完整的科学框架。

该研究的创新性在于：首次将FKBP5/NF-κB轴与Th17/Treg失衡联系起来；阐明逍遥散多组分协同作用的具体靶点；为中药复方治疗神经免疫疾病提供分子水平证据。未来研究可进一步探索逍遥散活性成分与FKBP5的精确结合位点，以及该调控网络在其他应激相关疾病(如肠易激综合征、银屑病)中的普适性。