综述：RET基因四十年：从发现到肿瘤无关性治疗

这篇综述系统回顾了RET基因（Rearranged during Transfection）发现40年来的研究历程，重点阐述了其生理功能、致癌机制及靶向治疗进展。文章详细解析了RET在神经发育和器官形成中的作用，及其融合突变（如CCDC6-RET、KIF5B-RET）和点突变（如M918T）在甲状腺癌（PTC/MTC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤中的驱动作用。特别强调了选择性RET抑制剂（如selpercatinib、pralsetinib）的临床突破，标志着肿瘤无关性（tumor-agnostic）治疗新时代的开启。

　　

发现RET致癌基因
1985年，科学家通过将人类T细胞淋巴瘤DNA转染至NIH3T3细胞，首次鉴定出RET基因。该基因由RET原癌基因的3'端酪氨酸激酶域与RFP（TRIM27）基因的5'端融合而成，形成具有持续激活特性的嵌合蛋白。RET蛋白结构独特，其胞外区含4个钙黏蛋白样结构域（CLD）和半胱氨酸富集区（CRD），胞内区则具有酪氨酸激酶活性。通过可变剪接，RET可产生RET9、RET43和RET51三种亚型，其中RET9和RET51在进化中高度保守。

RET激酶的生理功能
RET的激活依赖于胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）与共受体GFRαs形成的三元复合物。GFLs包括GDNF、neurturin（NRTN）、artemin（ARTN）和persephin（PSPN），它们通过特异性结合GFRα1-4激活RET下游信号通路（如RAS/MAPK、PI3K/AKT）。基因敲除实验证实，GDNF/GFRα1/RET轴对肠道神经系统发育和肾脏形成至关重要，而GDF15/GFRAL/RET通路则参与食欲调控，为癌症恶病质治疗提供新靶点。

人类癌症中的RET融合
RET融合在甲状腺乳头状癌（PTC）中检出率达5-20%，在辐射暴露人群中高达87%。非小细胞肺癌（NSCLC）中RET融合发生率为1-2%，常见于年轻非吸烟女性。CCDC6-RET（RET-PTC1）、NCOA4-RET（RET-PTC3）和KIF5B-RET是最主要的融合类型，通过染色体倒位或易位形成。近年研究发现，唾液腺导管癌中RET融合阳性率高达47%，ETV6-RET融合在唾液腺分泌性癌中占比16%，这些特征性改变为病理诊断提供分子标志物。

MEN2与散发性MTC的RET突变
多发性内分泌瘤2型（MEN2）几乎均由RET种系突变引起。MEN2A患者多携带半胱氨酸突变（如C634R），导致受体二聚化异常激活；MEN2B则与激酶域M918T或A883F突变相关，引发构象依赖性持续激活。散发性甲状腺髓样癌（MTC）中40-70%存在体细胞RET突变。值得注意的是，某些半胱氨酸突变（如C609Y）既可导致MEN2A，又因细胞膜定位缺陷引发Hirschsprung病，呈现"功能获得与缺失"的 paradoxical效应。

选择性RET激酶抑制剂的开发
多激酶抑制剂（MKIs）如卡博替尼对RET突变MTC有效，但在NSCLC中疗效有限且毒性显著。新一代高选择性RET抑制剂selpercatinib（LOXO-292）和pralsetinib（BLU-667）通过优化结合口袋，可有效抑制野生型RET和耐药突变体（如V804M）。LIBRETTO-001试验显示，selpercatinib治疗RET融合阳性NSCLC的客观缓解率（ORR）达62%（经治）和83%（初治），脑转移控制率85%；ARROW试验中pralsetinib对唾液腺癌等罕见肿瘤也展现57%的ORR，真正实现了"异病同治"的肿瘤无关性治疗理念。

耐药机制与未来方向
溶剂前沿突变（如G810R/S）和铰链区突变（Y806N）是选择性RET抑制剂的主要耐药机制。此外，MET扩增、KRAS突变等旁路激活也常见于耐药患者。针对这些挑战，能穿透血脑屏障的新一代RET抑制剂（如TPX-0046）和联合治疗方案正在临床试验中探索。

四十年的RET研究史，完美诠释了从基础发现到转化医学的科研范式。随着液体活检和泛癌种筛查的普及，RET靶向治疗有望惠及更多患者，而对其生理功能的深入理解也将为神经发育障碍和代谢性疾病带来新的干预策略。