基于新一代测序技术的台湾地区地中海贫血携带者筛查：提升产前遗传诊断精准性

本研究针对传统MCV筛查法漏诊33.8%α-地中海贫血和12.5%β-地中海贫血携带者的临床痛点，采用NGS技术对1901名台湾孕妇进行回顾性分析，发现总携带率达9.2%（α型7.8%，β型1.3%），首次揭示SEA型缺失（52.7%）和IVS-II-654突变（45.8%）为当地主要亚型，为优化产前筛查策略提供了重要循证依据。

　　

地中海贫血作为全球最常见的单基因遗传病之一，在东南亚地区呈现显著地域聚集性。传统筛查依赖平均红细胞体积（MCV<80 fL）这一"守门人"指标，却暗藏致命盲区——那些携带单α基因缺失（α⁺）或β⁺突变的"沉默携带者"，往往因红细胞参数正常而被漏诊。当两个这样的携带者婚配时，其子代可能罹患血红蛋白H病或输血依赖性β-地中海贫血，给家庭和社会带来沉重负担。台湾作为地中海贫血高发区，既往报道的3-5%α型和1-3%β型携带率是否低估了真实情况？如何突破传统筛查的技术天花板？这些问题亟待解答。

台湾大学医院联合Sofiva基因组医学实验室的研究团队开展了一项开创性研究。研究人员采用新一代测序（NGS）技术对2019-2022年间1901名孕妇进行回顾性分析，通过靶向捕获HBA1/HBA2基因大片段缺失和HBA/HBB基因点突变，结合Sanger测序和定量PCR验证，系统绘制了台湾地区地中海贫血的分子流行病学图谱。

研究结果

3.1 人群携带率
在174例确诊携带者中，总携带率达9.2%，显著高于历史数据。其中α型占84.5%（7.8%），β型13.8%（1.3%），复合型1.1%。值得注意的是，50例α型携带者（33.8%）和3例β型携带者（12.5%）的MCV≥80 fL，传统筛查会完全漏诊。

3.2 基因型特征
α-地中海贫血中，东南亚型缺失（--^SEA）占52.7%，右端缺失（-α^3.7）占30.4%。β型则以IVS-II-654（HBB:c.316-197C>T）突变为主（45.8%），这类患者平均MCV仅68.9 fL，呈现典型小细胞低色素性贫血。

3.3 血液学参数
MCV≥80 fL的"隐匿携带者"平均血红蛋白达12.3 g/dL，与健康人群几乎无异。但基因检测揭示其中4例孕妇的胎儿实际携带致病突变，凸显基因诊断的不可替代性。

讨论与展望
该研究首次通过NGS技术揭示台湾地区地中海贫血真实携带率较既往上升近50%，可能反映人口迁徙带来的基因库变化。研究证实传统MCV筛查会漏诊1/3的α型携带者，这对现行产前筛查指南提出严峻挑战。虽然NGS目前成本较高（约600美元/例），但考虑到漏诊导致的终身治疗费用，其性价比优势显著。作者建议可采用"阶梯式筛查"策略：先进行MCV初筛，对临界值人群追加NGS检测，平衡公共卫生投入与筛查效益。

这项发表于《Journal of the Formosan Medical Association》的研究具有三重里程碑意义：一是建立台湾首个基于NGS的地中海贫血基因图谱，二是为亚洲人群"沉默携带者"的分子诊断提供标准范式，三为推动产前筛查从表型驱动向基因驱动转型奠定科学基础。未来需要扩大样本量并探索第三代测序（TGS）在复杂变异检测中的应用，最终实现"零漏诊"的终极目标。