咖啡酸酯键修饰的毛蕊花糖苷通过抑制AHR核转位改善慢性肾病纤维化的机制研究

针对慢性肾病(CKD)缺乏有效抗纤维化药物的问题，研究人员发现毛蕊花糖苷(ATS)通过其咖啡酸基团抑制芳烃受体(AHR)核转位，调控NF-κB p65/Nrf2信号轴，显著改善腺嘌呤诱导的CKD大鼠肾功能和纤维化，为开发新型抗纤维化药物提供了关键靶点。

　　

慢性肾病(CKD)作为全球高发疾病，现有治疗手段难以有效阻断其病理进程。这项突破性研究揭示了芳烃受体(AHR)和核因子κB(NF-κB) p65在CKD患者肾脏组织中异常高表达的现象。研究人员通过对比毛蕊花糖苷(ATS)与其异构体异毛蕊花糖苷(IAT)的抗纤维化效果，发现ATS特有的咖啡酸基团通过酯键结合形成C-11至C-15结构，能显著抑制AHR核转位，而结构改造后的IAT则丧失此活性。

在腺嘌呤诱导的CKD大鼠模型中，ATS展现出惊人的肾脏保护作用：不仅降低AHR及其下游基因的mRNA表达，更特异性阻断AHR蛋白核转位。机制研究发现，ATS通过调控NF-κB p65/核因子E2相关因子2(Nrf2)信号轴，抑制炎症因子风暴并增强抗氧化防御。使用AHR特异性抑制剂CH223191的实验证实，ATS对NF-κB/Nrf2通路的调控依赖AHR信号传导。

体外实验采用吲哚-3-乙酸(IAA)刺激的NRK-52E细胞模型，再次验证ATS能逆转AHR介导的炎症级联反应，而IAT则效果微弱。特别值得注意的是，ATS的作用不受BAY 11-7082（NF-κB抑制剂）影响，证实其作用位点位于AHR而非NF-κB。这些发现不仅阐明咖啡酸基团是ATS抗纤维化的药效团，更为开发靶向AHR-NF-κB/Nrf2轴的新型抗CKD药物提供了先导化合物。