胆汁酸通过S1PR-STAT3信号轴调控调节性T细胞反应在纤维化胆管病中的作用机制

本研究针对纤维化胆管病（如胆道闭锁和原发性硬化性胆管炎）中胆汁酸（BA）滞留如何影响调节性T细胞（Treg）功能这一科学问题，通过单细胞基因组学、动物模型和临床样本分析，揭示了BA通过S1PR-STAT3信号通路抑制Treg的免疫调节功能并促使其向Th17表型极化，而降低BA浓度或靶向该通路可增强Treg保护作用。研究成果为开发靶向疗法提供了新思路，发表于《Journal of Hepatology》。

　　

在儿童和青少年中，纤维化胆管病如胆道闭锁（EHBA）和原发性硬化性胆管炎（PSC）是导致肝硬化和肝移植需求的主要疾病。这些疾病的共同特征是胆管上皮的免疫介导损伤、无菌性炎症和进行性纤维化。尽管已知调节性T细胞（Treg）在维持免疫耐受和组织修复中发挥关键作用，但胆汁酸（BA）滞留如何影响Treg功能仍是未解之谜。这一问题的重要性在于，BA在EHBA患者血清中浓度可升高40倍，而Treg功能受损可能加剧胆管损伤。

为解决这一问题，由国外研究团队主导的研究通过多学科方法揭示了BA通过S1PR-STAT3信号轴调控Treg的新机制。研究结合了单细胞RNA测序（scRNA-seq）、染色质可及性分析（ATAC-seq）、三种小鼠硬化性胆管炎模型（包括Abcb4^-/-模型）以及130例胆道闭锁婴儿的肝组织样本，系统分析了BA对Treg表型和功能的影响。

关键方法

1. 使用0.1% DDC饮食诱导小鼠硬化性胆管炎（SC），通过单细胞技术分析Treg的转录组和表观遗传变化；
2. 体外验证Tauro-/Chenodeoxycholic Acid（T/CDCA）对Treg中Foxp3表达和Th17极化的影响；
3. 在Abcb4^-/-模型中测试IBAT抑制剂（降低BA）和STAT3基因敲除对Treg功能及肝纤维化的作用；
4. 临床队列分析胆道闭锁患儿肝组织AREG表达与2年原生肝存活率（2yrSNL）的关联。

研究结果

Hydrophobic bile acid species repress Foxp3 and regulatory T-cell function
实验发现疏水性胆汁酸CDCA及其牛磺酸结合物TCDCA（浓度模拟EHBA患者血浆水平）可抑制Foxp3表达，通过Dnmt3a介导的Foxp3启动子超甲基化阻碍Treg分化，同时上调Th17相关基因（如Il17a、Rorc）。

S1PR-STAT3轴介导BA对Treg的抑制作用
单细胞数据提名S1P受体（S1PR）为BA作用的关键介质。体外实验证实S1PR拮抗剂可逆转TCDCA对Treg的抑制，而CD4⁺细胞中STAT3敲除小鼠在胆管结扎（BDL）后显示Treg扩增和肝损伤减轻。

BA调控的Treg功能影响疾病结局
在Abcb4^-/-模型中，IBAT抑制剂通过降低肝BA浓度促进Treg增殖和AREG分泌，从而减轻纤维化；而Treg耗竭或AREG中和会抵消这一保护作用。临床数据进一步显示，诊断时肝组织高AREG表达的EHBA患儿2年原生肝存活率显著提高。

结论与意义
该研究首次阐明BA通过S1PR-STAT3信号轴抑制Treg功能并驱动Th17极化，揭示了纤维化胆管病中免疫失衡的核心机制。靶向此通路（如IBAT抑制剂、STAT3拮抗剂或S1PR调节剂）可能成为治疗新策略。尤其值得注意的是，AREG作为Treg介导组织修复的关键效应分子，其表达水平可作为EHBA预后的生物标志物。这些发现为理解胆汁淤积性肝病的免疫病理机制和转化医学研究提供了重要框架。