基于密度泛函理论计算评估的曲酸二聚体及其Zn(II)/Cu(II)复合物与β-淀粉样肽结合机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中β-淀粉样蛋白(Aβ)异常聚集的难题，通过DFT计算系统评估了曲酸二聚体(KAD)及其Zn2+/Cu2+复合物与Aβ的结合特性。研究发现Zn2+能协同KAD特异性结合Aβ13-20区域，而Cu2+复合物则表现不稳定，为开发靶向金属-Aβ相互作用的抗AD药物提供了新思路。

　　

在老龄化社会的严峻挑战下，阿尔茨海默病(AD)已成为全球公共卫生危机。这种神经退行性疾病的典型病理特征是大脑中β-淀粉样蛋白(Aβ)的异常聚集形成斑块，而金属离子(Cu²⁺和Zn²⁺)的失调被发现会加速这一过程。令人沮丧的是，现有药物仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。更棘手的是，针对Aβ的单克隆抗体疗法临床结果不尽如人意，这使得科学家们将目光转向了金属离子稳态调节这一替代策略。

在此背景下，研究人员对天然产物曲酸的二聚体形式(KAD)展开了深入研究。这种由真菌产生的化合物因其出色的金属螯合能力而备受关注，但其与Aβ相互作用的分子机制仍是一片空白。为了破解这个科学谜题，研究团队采用多尺度计算化学方法，系统探究了KAD及其金属复合物与Aβ的相互作用。

研究采用了三个关键方法学策略：首先运用密度泛函理论(DFT)计算评估KAD的七种构象及其金属配合物的稳定性；其次通过xTB软件进行分子对接确定潜在结合位点；最后采用ONIOM混合量子力学/半经验方法(QM/SE)优化复合物结构，并通过热力学循环计算解离自由能。所有计算均在ωB97X-D/def2SVP理论水平完成，并采用IEFPCM溶剂化模型模拟水环境。

在构象分析部分，研究揭示了KAD存在三种优势构型（KAD1-KAD3），能差小于2 kcal/mol表明它们在生理条件下可相互转换。金属配位研究显示，KAD与Zn²⁺形成的KAD2-Zn和KAD3-Zn复合物最为稳定，其中KAD2-Zn因保留一个配位空位而显示出特殊的Aβ结合潜力。

分子对接结果指向了Aβ_13-20这一关键区域。令人惊讶的是，在考察的17种质子化状态中，只有Lys16保持质子化的状态能形成稳定复合物。深入分析发现，KAD2-Zn通过组氨酸残基(His13/His14)配位时，解离自由能ΔG_diss呈现正值(4.7-9.9 kcal/mol)，表明可形成热力学稳定的三元复合物。这种结合模式几乎不扰动Aβ构象，与观察到的KAD3-Zn复合物形成鲜明对比。

特别值得注意的是，虽然Cu²⁺-KAD二元复合物稳定性优异，但其与Aβ形成的三元复合物却极不稳定(ΔG_diss=-135.9 kcal/mol)。这一发现揭示了KAD的双重作用机制：在Zn²⁺存在下可作为预防性药物阻断淀粉样蛋白聚集；而对Cu²⁺的螯合则能缓解氧化应激，发挥治疗作用。

这项发表在《Journal of Inorganic Biochemistry》的研究具有多重意义：首次在原子尺度阐明了KAD金属复合物与Aβ的相互作用模式；确定了Aβ_13-20作为药物设计的靶向热点；提出了"金属配位介导的Aβ抑制"新机制。这些发现不仅为开发抗AD的金属基药物提供了理论依据，更重要的是，它挑战了传统金属螯合剂单纯通过清除金属离子发挥作用的认知，开辟了"金属药物-Aβ"直接相互作用的新研究方向。

正如研究者Iogann Tolbatov和Alessandro Marrone等强调的，这项工作为理解金属离子在AD病理中的作用提供了新视角。未来研究可基于Aβ_13-20这一关键片段设计更高效的金属配体，或将KAD骨架与其它药效团结合开发多靶点抗AD药物。这项研究也提示，在金属螯合剂开发中，需要同时考虑其对金属离子的捕获能力和与靶蛋白的相互作用特性。