双图正则化集成学习框架SMODEL：空间多组学数据中空间域解析的新范式

本研究针对空间多组学数据稀疏性和分布异质性难题，提出基于双图正则化锚点概念分解的集成学习框架SMODEL。通过元素级加权集成策略整合多基聚类结果，结合空间位置约束与高阶拓扑信息，成功实现人类淋巴结、乳腺癌组织等复杂微环境中空间域的精准识别，为解析细胞异质性提供新工具。

　　

空间生物学的新突破：SMODEL算法如何重塑多组学整合分析
随着空间转录组（spatial transcriptomics）、空间表观组（spatial epigenomics）等技术的快速发展，科学家们得以在保留细胞空间位置信息的同时获取多维分子特征。然而，数据稀疏性、技术噪声以及模态间分布差异，严重阻碍了对组织微环境中细胞异质性的系统解析。传统单细胞多组学整合方法（如scVI、MultiVI）往往忽视空间信息，而现有空间分析方法（如SpatialGlue、PRAGA）又难以平衡计算效率与生物学解释性。

为解决这一挑战，深圳大学的研究团队在《Communications Biology》发表题为"Unveiling spatial domains from spatial multi-omics data using dual-graph regularized ensemble learning"的研究论文，开发出SMODEL（Spatial Multi-Omics Domain Ensemble Learning）算法框架。该研究通过创新性地融合锚点概念分解（anchor concept factorization）与双图正则化约束，首次实现空间多组学数据的稳健集成与可视化解析。

关键技术方法
研究团队采用三阶段技术路线：1）基于k-means的锚点选择与非负矩阵分解构建跨组学低维表征；2）引入元素级加权策略（element-wise weighting）整合Seurat、MOFA+等7种基聚类结果；3）通过空间位置图（Euclidean distance-based graph）与高阶互信息图（PMI matrix）的双重约束，保留组织结构的几何流形特征。实验验证涵盖人类淋巴结（Visium平台）、小鼠乳腺癌（MMTV-PyMT模型）及模拟三组学数据，采用NMI、ARI等8项评估指标。

研究结果
基准测试验证性能优势
在人类淋巴结样本A1的10类结构注释中，SMODEL准确识别被膜（capsule）、皮质（cortex）和髓索（medulla cords）等关键区域（图2B）。定量评估显示其ASW值达0.184（图2D），DBI指数1.457（图2E），均显著优于SpatialGlue等基线方法。

乳腺癌微环境解析
应用至1978个spots的乳腺癌数据时，SMODEL成功捕获M2型巨噬细胞特征（Arg1⁺）在肿瘤边界的免疫抑制性分布（图3A）。生存分析显示其鉴定的Svopl（p<0.05）与Serpini1（p<0.05）分别作为乐观/悲观预后标志物（图3D-E），并通过JAK-STAT3通路阐释Lepr调控的M2极化机制（图3F）。

表观-转录组协同分析
在小鼠脑空间ATAC-RNA-seq数据中，SMODEL清晰区分皮层（CTX）分层结构与纹状体（Str），增强Pde10a（纹状体）、Mbp（胼胝体）等区域特异性基因表达信号（图4C）。

三组学整合能力
模拟实验证明SMODEL可自适应分配RNA（50.5%）、ATAC（30.7%）、ADT（9.5%）的模态权重（图5C），在90%稀疏度下仍保持稳定性（补充图5）。

结论与展望
该研究开创性地将集成学习引入空间多组学分析，其创新性体现在：1）通过锚点概念分解解决模态异质性；2）利用双图正则化保留空间拓扑结构；3）元素级加权策略提升基聚类可靠性。在淋巴结髓质结构识别、乳腺癌免疫微环境解析等场景中展现出超越现有方法的性能，为肿瘤免疫治疗靶点发现（如Lepr-STAT3轴）提供新思路。未来可通过整合H&E图像数据与连续切片分析，进一步拓展其在临床转化中的应用价值。