综述：阿尔茨海默病：淀粉样蛋白肽争议与抗Aβ免疫治疗的挑战

这篇综述深入探讨了阿尔茨海默病（AD）中β-淀粉样蛋白（Aβ）的双重角色及其免疫治疗策略的争议。文章系统分析了Aβ在生理性突触可塑性（如LTP）和病理性神经毒性（如寡聚体形成）中的矛盾作用，指出早期靶向Aβ（如单抗aducanumab、lecanemab）可能延缓认知衰退，但需权衡其生理功能干扰（如α7-nAChR调节）。同时，综述批判性评估了被动/主动免疫疗法（如AN1792疫苗）的临床局限（如ARIA-E副作用），并强调未来需结合tau病理和神经炎症的多靶点干预。

　　

阿尔茨海默病：淀粉样蛋白肽争议与免疫治疗挑战

摘要

阿尔茨海默病（AD）以细胞外Aβ斑块和细胞内tau蛋白神经纤维缠结（NFTs）为特征。尽管靶向Aβ的策略（如抑制其生成或聚集）长期占据研究主流，但多数针对晚期AD的临床试验未能逆转认知衰退。新证据表明，在神经元损伤前的早期阶段干预Aβ病理可能更有效。然而，Aβ在正常脑功能中的作用（如调节突触可塑性）提示其清除可能带来风险，凸显治疗策略需精准权衡时机与靶点。

1. 引言

AD是全球最常见的神经退行性疾病，与Aβ₃₈/Aβ₄₀/Aβ₄₂的异常积累及tau过度磷酸化密切相关。淀粉样假说认为，Aβ通过神经毒性、兴奋性毒性及氧化应激触发AD病理，但其生理功能（如通过α7-nAChR增强LTP）不容忽视。临床困境在于：乙酰胆碱酯酶抑制剂仅缓解症状，而抗Aβ单抗（如aducanumab）在早期AD中展现微弱疗效，却伴随ARIA等副作用。

2. Aβ的保护性角色

生理浓度（皮摩尔级）的Aβ可促进乙酰胆碱释放和NMDA受体激活，维持突触功能。动物模型中，Aβ缺失导致记忆巩固障碍和癫痫易感性增加。然而，其作用呈浓度与时间依赖性——纳摩尔级或长期暴露反而损害突触。临床中，γ-分泌酶抑制剂（如semagacestat）因干扰Aβ生理功能而加剧认知恶化，印证了“双刃剑”效应。

3. Aβ的神经毒性机制

Aβ寡聚体（而非单体或斑块）是主要毒性介质，通过结合神经元膜受体（如NMDA/AMPA）引发突触内化、线粒体功能障碍及神经炎症（IL-1β/TNF-α释放）。其毒性级联包括：激活小胶质细胞、破坏血脑屏障（BBB）、诱导tau过度磷酸化（通过GSK-3β/MAPK通路）。值得注意的是，Aβ₄₂寡聚体在AD患者脑脊液（CSF）中的水平与认知缺陷显著相关。

4. 靶向Aβ的治疗策略

4.1 被动免疫
单抗药物如bapineuzumab（靶向Aβ_1-5）虽清除斑块但临床无效，而N端靶向抗体（lecanemab）对原纤维的亲和力带来轻微认知改善。争议焦点在于：抗体设计需区分病理寡聚体与生理单体，且APOEε4携带者更易发生ARIA。

4.2 主动免疫
AN1792疫苗虽诱发T细胞脑炎，但尸检显示其激活小胶质细胞吞噬斑块；第二代疫苗CAD106安全性更优，但疗效仍有限。新兴策略如ACI-24通过激活小胶质细胞表型转换增强Aβ清除，为未来方向。

5. 局限与展望

当前瓶颈包括动物模型与人类AD的差异、干预时机过晚及Aβ生理/病理平衡难题。未来需结合tau靶向（如NFTs抑制剂）、ApoE基因分型及神经炎症调控，开发多靶点联合疗法。

6. 结论

Aβ免疫治疗在早期AD中展现有限潜力，但必须规避其对生理功能的干扰。突破AD治疗需超越淀粉样假说，整合tau病理、突触修复及个性化医疗策略。