综述：m5C RNA甲基化在癌症中的作用：从生物学机制到临床前景

这篇综述系统阐述了m5C RNA甲基化在肿瘤发生发展中的关键作用，揭示了其通过调控蛋白（writer/eraser/reader）动态修饰RNA（如mRNA、tRNA、rRNA等）影响致癌信号通路（如Wnt/β-catenin、NOTCH1）、代谢重编程（糖酵解、谷氨酰胺代谢）和免疫微环境重塑的分子机制，并探讨了其作为诊断标志物、预后指标和治疗靶点的临床转化潜力。

　　

m5C RNA甲基化：癌症研究的表观遗传新视角

引言
癌症作为全球健康重大威胁，其治疗仍面临耐药、复发和转移等挑战。近年来，RNA表观遗传修饰尤其是5-甲基胞嘧啶（m⁵C）甲基化的研究为肿瘤精准诊疗提供了新思路。m⁵C通过动态修饰RNA分子，广泛参与肿瘤信号传导、能量代谢和免疫逃逸，展现出多重生物学功能和临床价值。

动态调控网络：writer/eraser/reader的协同作用
m⁵C修饰由三类关键蛋白精密调控：

• Writer甲基转移酶：NSUN家族（NSUN1-7）和DNMT2是主要催化酶。NSUN2通过稳定GRB2 mRNA激活PI3K/AKT通路促进食管鳞癌进展；NSUN4通过环状RNA circERI3调控线粒体能量代谢驱动肺癌发展。
• Eraser去甲基化酶：TET2通过氧化m⁵C抑制白血病干细胞自我更新，ALKBH1则通过tRNA^Leu修饰增强应激条件下的翻译效率。
• Reader识别蛋白：ALYREF通过结合m⁵C修饰的NOTCH1 mRNA激活鼻咽癌转移；YBX1则通过稳定PKM2 mRNA促进结直肠癌糖酵解。

癌症机制解析：m5C的多维调控

1. 致癌信号通路：NSUN2通过Wnt/β-catenin通路促进肝癌β-连环蛋白核转位；ALYREF-YBX1轴通过稳定EGFR mRNA激活STAT3信号诱导上皮间质转化（EMT）。
2. 代谢重编程：
   • 糖代谢：NSUN2介导PKM2 mRNA的3'UTR区m⁵C修饰增强肝癌Warburg效应。
   • 胆固醇代谢：NSUN2通过LINC00618上调SREBP2表达促进胆固醇合成。
3. 免疫微环境重塑：NSUN3敲除增加M1型巨噬细胞浸润；YBX1通过PD-L1抑制CD8⁺ T细胞功能，而NSUN2-TREX2轴可激活cGAS/STING通路增强免疫治疗响应。

临床转化前景

• 诊断与预后：NSUN2在多种癌症中高表达且与不良预后相关；ALYREF/NSUN4组合可提高肝细胞癌诊断特异性。
• 靶向治疗：NSUN2抑制剂联合化疗药物（如顺铂）可逆转甲状腺癌耐药；靶向YBX1可改善卵巢癌铂类化疗敏感性。
• 免疫治疗：抑制NSUN2能增强PD-1/PD-L1阻断疗效，而m⁵C修饰的mRNA疫苗可激活抗肿瘤T细胞反应。

挑战与展望
当前m⁵C研究仍面临检测技术（如亚硫酸盐测序的RNA降解问题）和靶向药物开发的瓶颈。未来需结合单细胞多组学解析肿瘤异质性，并借鉴m⁶A抑制剂研发经验加速临床转化。这一领域的发展将为癌症精准治疗开辟新途径。