血浆p-tau217预测临床前阿尔茨海默病全脑tau蛋白沉积：一项血液生物标志物的突破性研究

本研究针对阿尔茨海默病（AD）早期诊断难题，通过分析血浆p-tau217与PET显像的Aβ和tau蛋白沉积关系，发现p-tau217不仅能反映临床前AD患者全脑Aβ负荷和局部tau沉积，还可预测未来tau蛋白的广泛累积。该成果为AD早期筛查和疾病进展监测提供了非侵入性、高性价比的血液检测方案，对推动AD精准诊疗具有重要意义。

　　

在对抗阿尔茨海默病（AD）的漫长战役中，科学家们一直在寻找更便捷、更经济的早期诊断方法。尽管脑脊液检测和PET成像能够准确捕捉AD的病理特征——β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结，但这些方法价格昂贵且具有侵入性，难以大规模推广。近年来，血液生物标志物的崛起为AD早期筛查带来了新希望，其中血浆磷酸化tau蛋白（p-tau217）因其与AD病理的高度相关性备受关注。然而，p-tau217能否反映大脑中Aβ和tau蛋白的空间分布？它能否预测未来病理进展？这些关键问题尚未得到解答。

针对这一科学空白，来自美国的研究团队开展了一项开创性研究。他们利用A4研究（Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's disease）的333名临床前AD患者数据，结合ADNI（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative）队列进行验证，首次系统探索了血浆p-tau217与区域性AD病理的剂量-反应关系。研究采用两种不同检测方法（Lilly和Fujirebio）测定p-tau217浓度，并通过¹⁸F-Florbetapir PET和¹⁸F-Flortaucipir PET量化Aβ和tau蛋白沉积。通过横断面分析和纵向混合效应模型，研究人员揭示了p-tau217与AD病理的动态关联。

研究结果

3.1 参与者特征
A4队列均为Aβ阳性但认知未受损的老年人（平均年龄72.2岁），其血浆p-tau217水平（0.28±0.15 U/ml）与ADNI队列的Aβ阳性认知未受损组相当。值得注意的是，A4参与者整体Aβ负荷（65.6 centiloid）显著高于ADNI混合队列（42.1 centiloid），为研究早期AD病理提供了理想样本。

3.2 p-tau217与Aβ PET的关系
横断面分析显示，p-tau217与全脑Aβ负荷呈强相关（β=0.410），尤其在楔前叶区域关联最强（β=0.435）。然而，p-tau217未能预测未来Aβ变化，提示其更可能反映现有Aβ沉积而非进展。在治疗组中，较高p-tau217水平者接受抗Aβ治疗后前扣带回Aβ减少更显著（β=-0.238），暗示p-tau217或可预测治疗反应。

3.3 p-tau217与tau PET的关系
p-tau217不仅与颞顶叶tau沉积显著相关（早期tau复合区β=0.394），更能预测未来tau在广泛皮层的累积（β=0.278–0.665）。可视化分析显示，当p-tau217达0.55 U/ml时，个体可能已出现Braak IV期tau病理（如海马旁回、梭状回SUVR≥1.22），且预计每年在颞叶和顶叶区域tau沉积增速达0.07 SUVR。

3.5 ADNI验证结果
在Aβ阳性认知未受损组中，p-tau217与全脑Aβ的关联得以复现（β=0.485），但对tau的预测仅见于认知受损组。这种差异可能源于ADNI临床前AD样本量小（N=16）或检测方法差异，但整体证实了p-tau217在晚期AD中与tau病理的更强关联。

结论与意义
这项发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》的研究首次阐明：在临床前AD阶段，血浆p-tau217是反映全脑Aβ负荷和局部tau沉积的"分子标尺"，更是预测tau病理扩散的"预警系统"。其创新价值体现在三方面：

1. 临床实用性：通过建立p-tau217浓度与区域tau沉积的对应关系（如0.55 U/ml≈Braak IV期），为无法进行PET检查的地区提供病理分期依据；
2. 治疗监测：p-tau217水平可能标识抗Aβ治疗的最佳响应者，助力精准临床试验设计；
3. 疾病机制：证实血液p-tau217升高先于PET可检测的tau扩散，支持"可溶性tau蛋白早于神经纤维缠结形成"的病理假说。

随着FDA批准首个基于p-tau217的AD血液检测，这项研究为其临床应用提供了关键科学支撑。未来需要更多样化队列验证不同检测方法的临界值，并探索p-tau217在非典型AD中的预测价值。无论如何，这项突破性工作标志着AD诊断正式迈入"一滴血知全局"的新纪元。