晚期非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂停药后生存分析：基于前瞻性队列研究的汇总研究

免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中展现出显著疗效，但停药后的生存结局尚不明确。本研究通过汇总四项前瞻性队列研究（835例患者），分析了不同停药原因（如持久缓解、免疫相关不良事件[irAEs]）对生存的影响。结果显示，因肿瘤缓解停药的2.8%患者预后极佳（无死亡事件），而irAE停药患者中，治疗≥12个月者生存更优。该研究为ICI个体化治疗策略提供了重要依据。

　　

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但一个关键问题始终悬而未决：当患者因各种原因停止ICI治疗后，他们的生存结局将如何变化？是继续享受"免疫记忆"带来的长期保护，还是面临肿瘤复发的风险？这一问题在临床实践中日益凸显，因为部分患者可能因持久缓解、免疫相关不良事件（irAEs）或其他原因提前终止治疗。然而，现有研究多聚焦于治疗期间的疗效评估，对停药后生存的系统性分析仍属空白。

为填补这一知识缺口，来自日本多家医疗机构的研究团队开展了一项开创性研究。他们整合了四项前瞻性队列研究数据，共纳入835例接受ICI治疗后停药的晚期NSCLC患者，首次全面评估了不同停药原因（包括肿瘤缓解、irAEs、疾病进展等）对后续生存的影响。这项研究发表在《JTO Clinical and Research Reports》上，为临床决策提供了重要证据。

研究团队采用了多中心前瞻性队列设计，整合了四项日本队列（A-D）数据。关键技术方法包括：1）基于RECIST 1.1标准的肿瘤反应评估；2）CTCAE v5.0标准的不良事件分级；3）PD-L1 TPS（Tumor Proportion Score）检测；4）LIPI（Lung Immune Prognostic Index）评分系统；5）Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型。

研究结果

患者特征
最终分析的835例患者中，76.2%为男性，63.8%为腺癌。ICI作为一线、二线和三线及以上治疗的比例分别为46.9%、27.3%和25.7%。PD-L1高表达（≥50%）、低表达（1-49%）和阴性（<1%）分别占27.3%、30.1%和33.5%。

停药模式分析
疾病进展是最常见停药原因（63.2%），其次为irAEs（22.4%）和肿瘤缓解（2.8%）。值得注意的是，在36例接受ICI治疗2年仍无进展的患者中，38.9%（14例）选择因持续缓解停药。

肿瘤缓解停药患者的特征
23例因肿瘤缓解停药的患者中，91.3%为男性，95.7%有吸烟史。PD-L1高表达占60.9%。中位ICI治疗时间为25.1个月，65.2%患者治疗超过24个月。仅17.4%患者报告irAEs，包括甲状腺功能减退（2例）、肾上腺功能不全（1例）和肺炎（1例）。

irAEs停药分析
187例因irAEs停药患者中，肺炎最常见（53.5%），其次为结肠炎（10.7%）和皮疹（6.4%）。按停药时肿瘤状态分组：CR/PR占45.5%，SD/NE占36.9%，PD占17.6%。

生存分析
因肿瘤缓解停药的患者随访期间无死亡事件，仅3例出现疾病进展。irAE-CR/PR组与irAE-SD/NE组的中位OS无显著差异（17.8 vs 13.7个月，P=1.00），但irAE-CR/PR组的PFS显著更长（8.3 vs 2.8个月，P=0.0022）。

治疗持续时间的影响
在irAE-CR/PR患者中，ICI治疗≥12个月者中位OS达24.1个月，显著优于<12个月组（15.6个月）。非肺炎irAEs患者的生存优于肺炎患者（HR=0.59）。

结论与意义
这项研究首次系统描绘了晚期NSCLC患者ICI停药后的生存图谱。关键发现包括：1）因持久缓解停药虽罕见（2.8%），但预后极佳；2）irAEs停药患者中，治疗≥12个月且达到CR/PR者生存更优；3）肺炎作为停药原因预示较差预后。这些发现挑战了"无限期治疗更优"的传统观念，支持对特定患者（如长期缓解者）实施有限疗程策略。

从临床实践角度看，研究结果为个体化治疗决策提供了循证依据：对于达到持久缓解的患者，可考虑停药以降低irAEs风险和经济负担；而对因irAEs停药者，应关注治疗持续时间与肿瘤状态的交互影响。未来研究需进一步明确最佳治疗时长，并探索预测停药后复发的生物标志物。

这项来自日本的多中心研究填补了ICI治疗NSCLC领域的重要知识空白，其真实世界数据为全球临床实践提供了宝贵参考。随着免疫治疗应用的不断扩大，这类关注"治疗后"结局的研究将愈发重要，最终助力实现肿瘤治疗的精准化与人性化。