晚期非小细胞肺癌患者治疗前干扰素γ释放试验评估功能性免疫与不同系统治疗关系的探索性研究

针对晚期NSCLC缺乏化疗和免疫治疗响应预测标志物及免疫功能评估工具的难题，研究人员通过前瞻性研究评估干扰素γ释放试验（IGRA）作为治疗响应预测指标和免疫功能评估工具的潜力。研究发现，晚期患者淋巴细胞功能降低，但存在驱动基因突变者免疫功能相对保留，为个体化治疗策略提供了新思路。

　　

论文解读

研究背景与意义
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占多数，且多数患者在确诊时已处于晚期。尽管靶向治疗和免疫治疗为晚期NSCLC患者带来了希望，但缺乏可靠的预测标志物和免疫功能评估工具仍是临床面临的重大挑战。例如，PD-L1免疫组化检测作为免疫治疗的筛选工具，其精确性不足；而化疗患者更是缺乏有效的预测指标。此外，越来越多的证据表明，患者的免疫功能状态与治疗效果密切相关。因此，开发一种客观、可量化的免疫功能评估方法，对于优化治疗选择和改善患者预后具有重要意义。

干扰素γ释放试验（IGRA）是一种成熟的免疫学技术，通过体外刺激淋巴细胞并检测干扰素γ（IFN-γ）分泌水平来评估免疫功能。此前，IGRA主要用于结核感染的诊断，但其阳性对照管中的植物血凝素（PHA）刺激的IFN-γ（PSIG）水平可能反映淋巴细胞的整体功能状态。研究团队在前期回顾性研究中发现，PSIG水平与化疗患者的生存结局相关，这为IGRA在癌症免疫评估中的新应用提供了线索。

研究方法
台北荣民总医院的研究团队开展了一项前瞻性观察性研究，纳入117例患者，包括32例早期NSCLC（对照组）和85例晚期NSCLC（接受EGFR-TKI、化疗或免疫治疗）。研究使用QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT）试剂盒和内部ELISA检测PHA刺激的IFN-γ（PSIG）水平，分析其与临床特征、治疗响应及生存结局的关系。

研究结果

1. 患者特征与免疫功能差异
晚期NSCLC患者的PSIG水平显著低于早期患者（960 pg/mL vs. 1420 pg/mL，p=0.032），提示晚期患者存在淋巴细胞功能受损。值得注意的是，携带EGFR/ALK/ROS1驱动基因突变的患者PSIG水平显著高于野生型患者（1278 pg/mL vs. 288 pg/mL，p=0.004），表明驱动基因突变可能延缓淋巴细胞耗竭。

2. 治疗响应与生存分析
尽管高PSIG组在EGFR-TKI和免疫治疗中表现出更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）趋势，但差异未达统计学意义（p>0.05）。化疗组中PSIG水平与生存无显著关联。多因素分析显示，年龄>65岁是EGFR-TKI组PFS的独立保护因素（HR=0.37），而吸烟史与较差的OS相关（HR=3.77）。

3. 治疗后免疫功能动态
治疗后二次检测显示，EGFR-TKI组背景IFN-γ水平升高，而PSIG变化幅度较小，提示靶向治疗可能通过减轻肿瘤负荷间接改善免疫功能。

结论与意义
本研究首次通过临床可及的QFT-GIT试剂盒证实，晚期NSCLC患者存在系统性淋巴细胞功能受损，而驱动基因突变可能通过降低肿瘤免疫原性延缓这一过程。IGRA作为一种低成本、标准化的检测方法，为评估患者免疫功能提供了新工具，未来或可辅助治疗决策。例如，高PSIG水平可能提示EGFR-TKI或免疫治疗获益潜力，而低PSIG患者可能需要联合免疫调节策略。尽管样本量限制需进一步验证，但该研究为肿瘤免疫微环境与系统免疫的关联提供了重要证据，并为个体化治疗开辟了新路径。

讨论延伸
研究团队指出，IFN-γ在肿瘤免疫中具有双重作用：既可通过JAK-STAT通路激活抗肿瘤免疫，也可能通过非经典通路（如PI3K-Akt）促进免疫逃逸。驱动基因突变肿瘤的“冷”免疫微环境特征（如低CD8⁺T细胞浸润）可能减少慢性免疫激活，从而保留外周淋巴细胞功能。这一发现为理解靶向治疗与免疫治疗的协同机制提供了新视角。未来研究可结合肿瘤组织免疫特征与外周免疫功能检测，进一步优化生物标志物体系。